I farmaci "generici"

  1. Introduzione alla Sezione
    • Presentazione della Sezione
    • Un po' di chiarezza: "generico" o "equivalente"?
    • Caratteri oggettivi della Farmacologia
  2. Cosa sono i farmaci "equivalenti"?
    • Una prima definizione, concisa ma rigorosa
    • Principio attivo ed eccipienti
    • Qualche esempio pratico
    • L'equivalenza farmaceutica
    • La definizione più recente
    • Forma attiva e forma farmaceutica
    • I limiti di tolleranza
    • Equivalenti chimici, biologici e terapeutici
    • Alternative farmaceutiche
    • Equivalenti farmaceutici
    • Le variabili individuali
    • Cmax, Tmax e AUC
  3. Legislazione dei farmaci "equivalenti"
    • Dal passato al presente
    • La definizione legislativa del 1996
    • L 405/2001 e L 149/2005: la situazione attuale
  4. I farmaci "equivalenti" in farmacia
    • Riepilogo sulla normativa
    • Il medico è d'accordo sull'eventuale sostituzione?
    • Ampliamo il concetto di "equivalenza"
    "Medicinale a prezzo più basso non reperibile"
  5. Le garanzie degli "equivalenti"
    • Marchi e marche
    • Autorizzazioni preliminari: AP e AIC
    • Procedure di rilascio dell'AIC
    • Domanda completa e domanda semplificata
    • L'AIFA e l'ISS
    • Studi, osservazioni e controlli post-marketing
  6. I limiti degli "equivalenti"
    • Limiti soggettivi e limiti oggettivi
    • L'"equivalente" come farmaco di "serie B"
    • L'"equivalente" come "diverso"
    • L'"equivalente" come qualcosa di incomprensibile
    • L'"equivalente" come cambio di abitudini
    • L'"equivalente" per conto terzi
    • L'"equivalente" e il "prezzo di riferimento"
    • Gli aspetti tecnologici del farmaco
    • L'Indice Terapeutico
    • Gli eccipienti
  7. I vantaggi degli "equivalenti"
    • Il risparmio per il cittadino
    • Il risparmio per il Servizio Sanitario Nazionale
    • La maggiore accessibilità al farmaco
    • Immediatezza di prescrizione per il medico
    • Immediatezza di dispensazione per il farmacista

1- Introduzione alla Sezione

Dal 2001 i medicinali "generici", oggi chiamati "equivalenti" ai sensi di norme legislative entrate in vigore del 2005, rappresentano in Italia una realtà concreta e definita al pari di quanto avviene, da tempi ancora precedenti, in altri Paesi dell'Europa e non solo, sebbene a causa di fattori economici, politici, sociali e culturali tali farmaci stentino ancora ad affermarsi pienamente sul nostro mercato. Questa Sezione è interamente dedicata ai medicinali "equivalenti", al fine di spiegare cosa essi siano, cosa rappresentino, quali vantaggi rechino, quali limiti comportino, quali garanzie offrano e, in definitiva, a quali concetti il cittadino possa fare riferimento per rapportarsi ad essi nella maniera più corretta.
Oltre alla mia personale, e quindi eventualmente opinabile, esperienza professionale ho attinto a una serie di fonti "ufficiali" con lo scopo di reperire e diffondere informazioni oggettive e sempre verificabili, in coerenza con i caratteri di trasparenza e chiarezza della "Farmacia Virtuale": a tal proposito ho anche ricevuto il diretto supporto di Assogenerici (Associazione Nazionale Industrie Farmaci Generici), che ringrazio per la disponibilità e la professionalità mostrate nel rispondere, almeno in parte, anche solo ai quesiti di un singolo farmacista collaboratore, e mi sono premurato di riportare citazioni da alcune Leggi e Decreti che, nel loro insieme, regolamentano in Italia il settore dei farmaci "generici".
Prima di iniziare la trattazione vera e propria ci tengo comunque a fare almeno un paio di precisazioni.

La prima riguarda il termine "generico": esso è stato introdotto ufficialmente in Italia negli anni '90, divenuto di uso comune nel 2001 e correttamente impiegato fino a luglio del 2005, anno in cui la Legge 149 ha sostituito la denominazione di farmaco "generico" con quella di farmaco "equivalente".
Di conseguenza quanto seguirà sarà riferito ai medicinali "equivalenti" ma, ai fini dei contenuti esposti, i termini "generico" ed "equivalente" possono e devono essere considerati sinonimi in tutto e per tutto. Discuterò, comunque, più oltre i vantaggi e gli svantaggi delle due terminologie e della scelta, più o meno discutibile, di passare dall'una all'altra denominazione.

La seconda precisazione è un richiamo di quanto già abbondantemente espresso nella Sezione "Cenni di Farmacologia" circa i caratteri di dinamicità della Farmacologia.
La Farmacologia è un campo che offre poche (forse nessuna, a voler essere davvero rigorosi!) "certezze assolute", nonostante le aspettative che talvolta vengono impropriamente suscitate in relazione all'efficacia terapeutica di alcuni medicinali o alla sopravvalutazione generale con cui le Istituzioni e l'opinione pubblica considerano, quando fa comodo, la figura del professionista sanitario (medico o farmacista che sia). Per tacere dei messaggi pubblicitari diffusi dai media!
Certo, le Istituzioni dovrebbero essere le prime a discriminare quel che è "fantasia" da quel che è "speranza" da quel che è "realtà" a tutti gli effetti. L'opinione pubblica, in generale, è la più volubile: è sufficiente che un telegiornale, un quotidiano, un qualsiasi Sito-Internet riporti una notizia per farla diventare, automaticamente, Vangelo. Internet e i media, obiettivamente, non sono Vangelo e vanno presi SEMPRE con le molle.
E' importante restare con i piedi per terra e rendersi conto di come la Scienza, e la Farmacologia in particolare, si basi prettamente su fattori probabilistici e sperimentali, ricercando sempre e comunque il più basso margine d'errore, la minore approssimazione possibile, la più trasparente riproducibilità... ma pur sempre dovendo fare i conti con i propri limiti. Questi ultimi sono spesso "trascurabili", nella misura in cui all'atto pratico non implicano conseguenze significative, ma è necessario tenere sempre a mente che essi esistono e che sono intrinseci a ogni disciplina sperimentale, per quanto paradossale questo concetto possa apparentemente sembrare.
Forse ora questa precisazione sembrerà fuori luogo e poco pertinente con l'argomento in questione ma sono certo che più oltre, nella trattazione, tornerà molto utile per comprendere alcuni più o meno apparenti paradossi del mondo dei farmaci "equivalenti".

Ricordo che in questo Sito ho evidenziato in blu i nomi commerciali dei farmaci di libera vendita (da banco, OTC; senza obbligo di prescrizione, SOP), in rosso i nomi commerciali dei farmaci etici (richiedono ricetta medica per poter essere acquistati/dispensati), in viola le molecole farmacologicamente attive (principi attivi di medicinali o sostanze di vario genere) e in arancione le sostanze potenzialmente attive dal punto di vista farmacologico (soprattutto, ma non solo, estratti erboristici: la Fitoterapia è Farmacologia a tutti gli effetti).

Buona lettura!




2- Cosa sono i farmaci "equivalenti"?

I farmaci equivalenti sono medicinali il cui principio attivo non sia più coperto da un brevetto o da un certificato di protezione complementare e immessi sul mercato a un prezzo inferiore di non meno del 20% rispetto al farmaco originario, col quale devono condividere il principio attivo e contenerlo allo stesso dosaggio, nella stessa forma farmaceutica e in modo che assorbito in circolo nella stessa quantità.
Queste poche righe descrivono, in estrema sintesi ma con rigore tanto farmacologico quanto legislativo, l'attuale definizione ufficiale di "farmaco equivalente". Ovviamente non pretendo che mi si creda sulla fiducia: mi basta che si considerino attentamente le fonti in seguito elencate e descritte, in particolare nel paragrafo "Legislazione degli 'equivalenti'".
Come già accennato, i termini "equivalente" e "generico" sono sinonimi; il farmaco che ho citato come "originario" viene comunemente denominato "originatore", "innovatore", "di riferimento" o "branded" (dall'inglese "brand" = "marchio"); altre denominazioni meno convenzionali e precise ma pur sempre di uso corrente sono "griffato" e "di marca".

Il principio attivo e gli eccipienti

Quando noi assumiamo un qualsiasi farmaco otteniamo determinati effetti (terapeutici e/o tossici) grazie a una o più molecole in esso contenute, note come "principi attivi". Il principio attivo è infatti quello che si rende responsabile degli effetti farmacologici di ogni medicinale, l'oggetto degli studi che ne definiscono il profilo farmacologico. Anzi, posso dire di più: quando, in sede universitaria, si apprende la Farmacologia (vale per i Medici, vale per i Farmacisti e vale per qualsiasi Professionista Sanitario che abbia studiato questa disciplina), parlare di "farmaci" e parlare di "principi attivi" è assolutamente la stessa cosa, perchè vengono studiate, citate e analizzate le molecole attive. I nomi commerciali (Aspirina®, Moment®, Tavor®, Gentalyn®, Ritalin®, Aulin®, eccetera) sono denominazioni di fantasia che, dal punto di vista puramente farmacologico, non hanno alcun significato. Nessuno. Zero.
Addirittura, quando si viene ricoverati in ospedale e si è già in terapia cronica con uno o più farmaci capita di frequente che la continuità terapeutica sia assicurata somministrando al paziente lo stesso principio attivo piuttosto che la stessa specialità medicinale (magari perchè, come in farmacia, non è possibile tenere in giacenza la totalità di "generici" presenti in commercio ad opera di altrettante case farmaceutiche) o, in alcuni casi, addirittura di impiegare un altro principio attivo appartenente alla stessa "classe terapeutica" (N.B. quando si parla di "generici" o "equivalenti" si parla di stesso principio attivo e stesso dosaggio: negli ospedali capita non di rado che addirittura il principio attivo, e quindi facilmente il dosaggio, vengano cambiati!) in funzione della disponibilità codificata nel prontuario terapeutico ospedaliero e senza che il paziente abbia voce in capitolo. Si tratta di prassi antecedenti di molto all'entrata in commercio dei farmaci "equivalenti" e, obiettivamente, non esistono resoconti di "incidenti" di alcun genere ad esse associati.

Quasi ogni farmaco, insieme ai principi attivi, contiene varie altre molecole, dette "eccipienti". Come accennato poco sopra, l'azione farmacologica vera e propria viene sempre svolta esclusivamente dal principio attivo: gli eccipienti sono privi di attività farmacologica e servono essenzialmente a "creare" o a "ottimizzare" la formulazione del medicinale. Conferiscono alle compresse una certa resistenza, che ci permette di scartarle dal blister senza frantumarle; permettono alle pomate di avere la consistenza più opportuna per cedere il principio attivo e per essere "spalmate" adeguatamente; consentono ad alcuni sciroppi di avere un sapore un po' meno sgradevole; garantiscono ai granulati effervescenti un'adeguata velocità di solubilizzazione in acqua; impartiscono una colorazione piuttosto che un'altra; eccetera.
Nessun eccipiente presente all'interno di un farmaco, lo ribadisco, svolge una significativa azione farmacologica: tutto quel che possiamo leggere sul foglietto illustrativo (indicazioni, azione terapeutica, controindicazioni, potenziali effetti indesiderati, eventuali interazioni farmacologiche, eccetera) riguarda il principio attivo, fatti salvi casi eccezionali quali, ad esempio, allergie, intolleranze o ipersensibilità a uno degli eccipienti.
Ciononostante, esistono preparazioni nelle quali gli eccipienti possono effettivamente influire su alcuni aspetti farmacocinetici, quali velocità di assorbimento e stabilità delle molecole (senza comunque svolgere alcuna azione farmacologica vera e propria), oppure rendersi responsabili di alcuni effetti tossici inattesi (in determinate categorie di pazienti).
Discuteremo di questi aspetti in una paragrafo a parte, poiché molte delle critiche mosse ai farmaci "equivalenti" si basano su considerazioni che riguardano la presunta e infondata influenza degli eccipienti sull'efficacia del medicinale. A tal proposito inviterei fin d'ora il lettore a gettare uno sguardo nella Sezione "Cenni di Farmacologia" al fine di comprendere cosa sia, dal punto di vista farmacologico, l'"efficacia" di un medicinale e cosa siano i suoi "parametri farmacocinetici".

Qualche esempio pratico

Sul mercato italiano esistono TANTI farmaci, purtroppo o per fortuna.
Questi farmaci si differenziano fra loro per una moltitudine di aspetti, nessuno dei quali può essere bollato, in prima analisi, come "trascurabile": parlo del nome commerciale, del principio attivo e della classificazione ai fini della fornitura al pubblico ma anche della forma farmaceutica, dei dosaggi, degli eccipienti, eccetera. Nell'ambito dei farmaci "equivalenti" assumono importanza soprattutto tre aspetti in particolare: il principio attivo, la forma farmaceutica e il dosaggio.

Consideriamo il principio attivo.
I cerotti medicati Trans-Act®, il collirio Ocufen® e il colluttorio Froben® sono tre medicinali a base dello stesso principio attivo, il flurbiprofene, un antiinfiammatorio non steroideo (FANS). In rapporto al solo principio attivo, i tre farmaci in questione sono qualitativamente identici perchè, nonostante si tratti di un cerotto medicato, di un collirio e di un colluttorio rispettivamente, la struttura chimica della molecola attiva, il già citato flurbiprofene, è identica in tutte e tre le preparazioni. Tutte e tre le preparazioni contengono flurbiprofene. Chiaramente le analogie fra questi tre farmaci nascono e muoiono qui: nessuno vi proporrà mai un collirio per curare un mal di gola!

Esistono tuttavia farmaci che, oltre a condividere lo stesso principio attivo, condividono anche la forma farmaceutica.
Il Moment® e il Brufen 600®sono due medicinali a base di ibuprofene (un altro FANS!) presenti sul mercato sia in bustine che in compresse, rispettivamente da 200 mg e da 600 mg. Assumere 3 unità posologiche (compresse o bustine) di Moment® e assumere 1 unità posologica di Brufen 600® è, dal punto di vista farmacologico, esattamente la stessa cosa: otterremo la stessa risposta terapeutica, la stessa incidenza di potenziali effetti indesiderati, la stessa rilevanza di eventuali interazioni farmacologiche e, ovviamente, dovremo fare i conti con le stesse controindicazioni e le stesse precauzioni d'uso.

Apro una parentesi: considerazioni di questo tipo tornano molto utili quando il cittadino è privo di una prescrizione valida relativa a un farmaco etico di cui esista in commercio la corrispondente versione di libera vendita contenente un minor dosaggio o un minor numero di unità posologiche. Ad esempio, volete il Voltaren 50® in compresse e siete senza ricetta? Assumere alti dosaggi di qualsiasi farmaco senza l'autorizzazione del medico non è mai una buona idea ma la Legislazione farmaceutica ("E' ammesso il libero e diretto accesso da parte dei cittadini ai medicinali di automedicazione in farmacia") viene incontro al cittadino che "Io so quel che faccio!": basta acquistare una confezione di Voltadvance®, che contiene lo stesso principio attivo (il diclofenac), nella stessa forma farmaceutica (compresse), dosato a 25 mg (25 mg x 2 = 50 mg).

Esistono infine farmaci che, oltre a condividere forma farmaceutica e principio attivo, contengono quest'ultimo allo stesso dosaggio.
Ne sono esempi il già citato Moment®, il Nurofen®, l'Antalisin®, l'Antalgil®, il Buscofen®, la Cibalgina Dol® e la Cibalgina 2 Fast®, tanto per restare nell'ambito dei FANS; il Sereupin® e lo Seroxat®, antidepressivi a base di paroxetina, un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina; Fedra®, Harmonet® ed Estinette®, tre contraccettivi ormonali combinati monofasici contenenti gestodene ed etinilestradiolo in associazione; potrei fare innumerevoli altri esempi ma per adesso mi fermo qui perchè penso di aver reso l'idea.

Due medicinali che contengano lo stesso principio attivo, nella stessa formulazione farmaceutica e allo stesso dosaggio sono considerati fra loro "equivalenti farmaceutici" o "equivalenti chimici" (i due termini sono sinonimi) ma ciò non è sufficiente a renderli "interscambiabili" fra loro, nonostante quel che i media ma anche alcuni professionisti sanitari propagandano per ignoranza. In realtà il concetto di farmaco "equivalente" o "generico" va molto oltre e offre (giustamente: qui stiamo parlando della tutela della salute pubblica!) molte più garanzie.
Vediamo insieme perchè!

La definizione più recente

L'ottica da cui partire per comprendere cosa siano effettivamente i farmaci "equivalenti" ci viene fornita proprio dalla Legislazione Farmaceutica, in riferimento alla definizione di farmaco "generico" . Tale definizione è stata rivista più volte nel corso degli anni ma è approdata a un concetto oggettivo, e tutto sommato ancora oggi soddisfacente, già nel 1996.
Ciononostante, quanto segue è un pezzo del Decreto Legislativo 219/2006, col quale l'Italia ha recepito alcune direttive europee relative ai farmaci per uso umano e comprendenti, fra le altre cose, l'Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC) dei farmaci "equivalenti". Riporto parte di questo Decreto piuttosto che la legge contenente la definizione vera e propria del 1996 sia perchè a parer mio esso fornisce qualche spunto di più ampio respiro al fine di comprendere il significato generale dei farmaci "equivalenti" sia perchè rappresenta la versione più aggiornata e, contemporaneamente, "comunitaria" del termine "generico":

"[...] si intende per [...] medicinale generico: un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità.

I vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o derivati di una sostanza attiva sono considerati la stessa sostanza attiva se non presentano, in base alle informazioni supplementari fornite dal richiedente, differenze significative, né delle proprietà relative alla sicurezza, né di quelle relative all'efficacia.

Agli effetti della presente lettera, le varie forme farmaceutiche orali a rilascio immediato sono considerate una stessa forma farmaceutica. [...] Il medicinale generico è definito equivalente ai sensi dell'articolo 1-bis del decreto-legge 27 maggio 2005, n. 87, convertito, con modificazioni, dalla legge 26 luglio 2005, n. 149"
.

(DL 219/2006, Art. 10)

Niente male come prima trascrizione legislativa della Sezione, eh!? Dai, vediamo di capirci qualcosa insieme .
Consideriamo la prima parte del discorso: le disposizioni in questione richiamano abbastanza da vicino quel che abbiamo detto fino ad ora in riferimento alla "composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica". Due farmaci "equivalenti" devono prima di tutto avere lo stesso principio attivo (o gli stessi principi attivi) allo stesso dosaggio e devono essere formulati nella stessa forma farmaceutica (compresse, supposte, fiale iniettabili, gocce orali, eccetera). Ricordo che quando questi tre requisiti sono soddisfatti contemporaneamente, si parla di "equivalenza farmaceutica" o "equivalenza chimica".

E' molto raro che un farmaco somministrato per via orale abbia una biodisponibilità del 100%: in genere, solo una frazione della quantità somministrata viene assorbita e passa nel sangue.

Entrano tuttavia in gioco altri due termini farmacologici fondamentali: "biodisponibilità" e "bioequivalenza"!
La biodisponibilità è la quantità di principio attivo che, una volta somministrato il farmaco, viene assorbita nel sangue, passando così in circolo per essere veicolata fino al sito d'azione, ove il principio attivo si legherà ai propri specifici recettori per espletare l'azione farmacologica (maggiori dettagli in proposito nella Sezione "Cenni di Farmacologia", al paragrafo dedicato alla Farmacodinamica).
Si noti subito come la biodisponibilità rientri a tutti gli effetti nella definizione di farmaco "generico": due farmaci possono contenere lo stesso principio attivo, allo stesso dosaggio e nella stessa formulazione ma, se non hanno biodisponibilità sovrapponibili che attestino la bioequivalenza fra loro, non possono rientrare nella definizione di farmaco "equivalente" . In altre parole, la sola "equivalenza farmaceutica" non è sufficiente a rendere "equivalenti" fra loro due farmaci: occorre che i due siano anche (e, come vedremo fra poco, soprattutto!) bioequivalenti e che la bioequivalenza, o "equivalenza biologica" che dir si voglia, sia "dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità".
Due farmaci bioequivalenti non sono infatti necessariamente anche equivalenti chimici: le garanzie di interscambiabilità fra "equivalente" e "originatore" sono date dal fatto che essi siano, contemporaneamente, equivalenti chimici ed equivalenti biologici: quando entrambi questi criteri sono soddisfatti, si parla allora (e solo allora) di "equivalenza terapeutica" o "equivalenza clinica" (di nuovo, si tratta di termini sinonimi) e i farmaci in questione sono considerati fra loro "essenzialmente simili".
Vi prego di notare e di tener conto di come gli aggettivi "identici" e "uguali" non siano mai stati utilizzati nella trattazione che ho presentato: non è un caso

Forma attiva e forma farmaceutica

La seconda parte del discorso riguarda la struttura chimica con cui si presenta il principio attivo. Il principio attivo è una molecola di struttura chimica ben definita, presente in natura o sintetizzata in laboratorio, ma a seconda del tipo di formulazione essa potrebbe ad esempio essere salificata con uno ione piuttosto che con un altro, oppure essere presente come acido piuttosto che come sale (o come "mix" di entrambi), oppure come altre forme chimiche quali esteri, complessi, eteri, eccetera. Peraltro in molti casi la molecola assume reversibilmente diversi connotati a seconda delle caratteristiche dell'ambiente in cui si trova (es.: pH), quindi potrebbe essere somministrata in una forma e assumerne un'altra (e altre ancora successivamente) una volta all'interno dell'organismo.
La legge prevede che, in ogni caso, i profili di sicurezza e di efficacia del principio attivo debbano rimanere inalterati, nell'interesse del soggetto che assume il medicinale: il farmaco non dovrà, quindi, essere più tossico, peggio tollerato o meno efficace. In effetti, nella maggior parte dei casi, è difficile che ciò avvenga proprio per le trasformazioni che la molecola attiva può subire all'interno dell'organismo o indirettamente, a causa delle già citate caratteristiche chimico-fisiche dell'ambiente circostante, o direttamente, a causa di enzimi specifici capaci di operare anche significative trasformazioni.

Poco sopra ho affermato che le garanzie di interscambiabilità fra "equivalente" e "originatore" sono date dal fatto che essi siano, contemporaneamente, equivalenti chimici ed equivalenti biologici. Proprio per la possibile variabilità delle strutture chimiche con cui può presentarsi il principio attivo, esistono apparenti eccezioni a questa regola, situazioni che possono creare fraintendimenti nel paziente e che, quindi, è bene chiarire senza dubbi. Un ottimo esempio per comprendere il discorso è dato dal perindopril. La maggior parte delle preparazioni contenenti perindopril come farmaco equivalente sono dosate, per ogni unità posologica, a 4 mg di perindopril tert-butilamina (il principio attivo, quindi, è salificato con una determinata sostanza: il "peso" dell'intero sale è 4 mg, corrispondenti a 3,338 mg di perindopril); il farmaco originatore, il Coversyl®, contiene, per ciascuna unità posologica, 5 mg di perindopril arginina, corrispondenti a 3,395 mg di perindopril.
Somministrando una compressa di perindopril equivalente e una compressa di Coversyl®, le quantità di principio attivo che arriveranno nel sangue sono pressapoco le stesse (le eventuali differenze rientrano, comunque, in margini di tollerabilità più che adeguati). Questo è anche un buon esempio di come, talvolta, gli eccipienti - tali sono considerati la ter-butilamina e l'arginina, in quanto privi di effetti terapeutici - possano influenzare anche significativamente il profilo farmacologico di un medicinale. Ovviamente, il diverso peso delle compresse è dovuto al fatto che la ter-butilamina e l'arginina hanno esse stesse pesi diversi, trattandosi di molecole differenti.

Per completezza (in effetti non c'entrano in modo specifico col discorso che stiamo facendo) cito i profarmaci: si tratta di molecole assolutamente prive di attività farmacologica che, immesse nell'organismo, subiscono alcune trasformazioni tali da farne variare la struttura chimica, convertendola a una forma attiva capace di esplicare l'azione farmacologica attesa.
Infine, nella definizione che abbiamo considerato compare una delle precisazioni più importanti e contemporaneamente "inquietanti" relative al mondo degli "equivalenti": capsule, compresse rivestite, bustine, compresse orosolubili, compresse effervescenti, eccetera sono considerate forme farmaceutiche tutte identiche fra loro anche se, in realtà, le differenze farmacocinetiche possono comparire per forza di cose!

Riprenderemo più approfonditamente questi aspetti nel paragrafo dedicato ai limiti degli "equivalenti" in rapporto alla tecnologia farmaceutica ma fin d'ora possiamo affermare che le differenze nella forma farmaceutica sono sempre tollerate se e solo se non influiscono sull'equivalenza biologica o bioequivalenza: potremo così avere due farmaci con lo stesso principio attivo, allo stesso dosaggio, con la stessa biodisponibilità ma forma farmaceutica non identica che soddisfino comunque i requisiti di equivalenza terapeutica!
Quest'ultima precisazione vale anche a proposito della diversa possibile salificazione del principio attivo descritta poco sopra: si parla di "alternativa farmaceutica" (anziché di "equivalente farmaceutico") riferendosi a un farmaco "generico" con forma farmaceutica simile (ma non uguale!) all'"originatore" ma ad esso bioequivalente e, di conseguenza, che sia un suo equivalente terapeutico.

I limiti di tolleranza

"Equivalente" e "uguale", lo ripeterò fino alla nausea, non sono termini sinonimi (infatti ci si riferisce a due farmaci fra loro "equivalenti" come "essenzialmente simili") ma, anche se lo fossero, ciò non comporterebbe necessariamente maggiori garanzie di sicurezza ed efficacia.

Sembra paradossale! Consideriamo tuttavia un gruppo di individui e somministriamo a ciascuno di essi una compressa di uno stesso farmaco, scartata proprio dallo stesso blister: la massima concentrazione plasmatica di principio attivo, il tempo in cui essa è raggiunta, la velocità di eliminazione e altri parametri farmacologici non saranno MAI completamente sovrapponibili per tutti gli individui, se non altro per motivi legati all'assetto genetico e metabolico di ogni singolo organismo. Per maggiori approfondimenti vi invito a dare un'occhiata nella Sezione "Cenni di Farmacologia", al discorso relativo al polimorfismo genetico contenuto nel Paragrafo 5.
Deve essere chiaro, perchè è un punto di fondamentale importanza all'interno della trattazione che stiamo facendo: somministrare lo stesso farmaco a individui diversi può comportare differenze anche significative negli effetti farmacologici ottenuti, perchè questi ultimi dipendono non solo dalle caratteristiche del medicinale ma anche da quelle (sesso, età, etnia, variabili genetiche, condizioni patologiche, terapie farmacologiche concomitanti e altre ancora) dell'organismo che lo riceve, caratteristiche che possono assumere importanza in qualsiasi momento dell'interazione fra molecola attiva e organismo: somministrazione, assorbimento, azione, biotrasformazioni, eliminazione.
Ogni organismo, in ambito farmacologico, è una galassia a sé stante.

Prima di chiederci se un farmaco equivalente e il proprio originatore siano davvero fra loro interscambiabili dovremmo chiederci per quale motivo non dovrebbero esserlo!

Gli studi condotti in proposito hanno rilevato differenze di bioequivalenza massime nell'ordine di ± 20%, considerate "normali" e accettate senza alcun problema da ben prima che i farmaci "equivalenti" facessero il proprio ingresso sul mercato. Anche allora, infatti, era noto come, seppure raramente e più facilmente per alcune classi di medicinali che per altre, lo stesso farmaco somministrato a individui diversi potesse dare rese terapeutiche diverse, addirittura talvolta inefficaci, talvolta tossiche. Questo range di variabilità nella bioequivalenza che contempla il ± 20%, accettabili perchè in generale non significative a livello clinico, rappresenta una finestra di tolleranza convenzionalmente considerata trascurabile alla luce dei dati raccolti sulla variabilità di comportamento "in vivo" della formulazione piuttosto che della variabilità della risposta terapeutica nella popolazione dei pazienti, in quanto la variabilità individuale (sia da un individuo all'altro somministrando lo stesso farmaco, sia nello stesso individuo somministrando un medicinale piuttosto che un altro ad esso bioequivalente) complessiva della risposta terapeutica rimane, nella maggior parte dei casi, di molto superiore rispetto ai limiti di tolleranza di cui sopra.
In particolare, gli studi di biodisponibilità sui quali si attesta l'eventuale bioequivalenza di due farmaci considerano la concentrazione ematica massima (Cmax), il tempo richiesto per raggiungerla (Tmax) e l'area sotto la curva (AUC) individuata dall'andamento dei livelli di concentrazione ematica nel tempo: nel grafico qui accanto riportato, figura la curva relativa all'andamento della concentrazione (C) di un farmaco nel tempo (t). La concentrazione di farmaco cresce dapprima lentamente, quindi sempre più rapidamente fino ad abbassare nuovamente la pendenza della curva e a raggiungere infine un picco corrispondente alla massima concentrazione ematica (Cmax). Il tempo che trascorre dall'inizio della somministrazione al raggiungimento della Cmax è il Tmax. Una volta raggiunta la Cmax, la concentrazione ematica del farmaco tenderà a decrescere con un andamento simile a quello raffigurato. L'area colorata è l'AUC.
Sarà ormai chiaro come la Cmax fornisca un dato quantitativo in rapporto alla biodisponibilità mentre il Tmax fornisce un dato temporale. Si noti come entrambi questi parametri possano variare ma, compensandosi sufficientemente, mantenere costante o quasi l'AUC. Analogamente il Tmax e l'AUC potrebbero restare costanti e a variare significativamente potrebbe essere la Cmax; idem per il Tmax laddove la Cmax e l'AUC rimangano costanti.
Confrontando grafici di questo tipo relativi a farmaci diversi è possibile correlare fra loro le biodisponibilità e, quindi, stabilire l'eventuale bioequivalenza entro limiti di tolleranza prefissati.

Bioequivalenza, efficacia e certezze

Può darsi che qualche lettore attento lo abbia già notato ma, a scanso di equivoci, lo affermo esplicitamente: gli studi di bioequivalenza finalizzati a comparare fra loro due medicinali non fanno in alcun modo riferimento a parametri clinici di efficacia. Essi si limitano piuttosto, come già descritto, a valutare i profili di biodisponibilità.
Che i parametri di efficacia clinica non siano presi in considerazione al momento di confrontare due medicinali col fine di stabilirne l'eventuale bioequivalenza potrebbe far storcere il naso ma occorre considerare anche come i test di bioequivalenza partano dal presupposto che due medicinali possano essere bioequivalenti nonostante essi presentino differenze rilevabili a livello della propria biodisponibilità, a patto che queste "differenze rilevabili" rimangano entro un range considerato convenzionalmente accettabile. Si tratta proprio di un range corrispondente a quel 20% in più o in meno rispetto ai parametri di bioequivalenza cui abbiamo accennato poco sopra.
Il razionale degli studi di bioequivalenza è quindi ridurre a un livello ragionevole e accettabile il rischio di "non-equivalenza terapeutica" nello scegliere un farmaco "generico" piuttosto che il suo "originatore" oppure nel sostituire l'uno con l'altro nel corso di una terapia farmacologica in atto. Per il resto vale quanto riportato precedentemente a proposito dei limiti di tolleranza.




3- Legislazione dei farmaci "equivalenti"

Questo paragrafo consta di una "carrellata" di leggi, emanate negli anni, riguardanti più o meno direttamente i farmaci denominati inizialmente "generici" e poi ribattezzati, nel 2005, "equivalenti".
Oltre alle informazioni reperibili da fonti ufficiali quali la Gazzetta Ufficiale, ho cercato di spiegare con parole mie, e in base alla mia personale ma pur sempre limitata esperienza professionale, alcuni apparenti o lampanti paradossi della Legislazione stessa e anche alcuni errori palesi in essa contenuti (è una questione di proporzioni: volendo essere tolleranti, il legislatore è un essere umano; volendo essere rigorosi anche solo la metà di quanto si richiede al farmacista che esercita in una farmacia aperta al pubblico, il legislatore è un incompetente).

Dal passato al presente

La prima definizione di farmaco "generico" risale agli anni '90 e fu inclusa nella Legge 549/1995 (Legge Finanziaria 1996, pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale del 29/12/1995, n° 302), che al Comma 130 dell'Articolo 2 citava:

"Il Ministero della Sanità può autorizzare su domanda, l'immissione in commercio quali generici di tutti i farmaci la cui formulazione non sia protetta da brevetto o dal certificato protettivo complementare di cui alla Legge 19 ottobre 1991, n° 349, e al regolamento (CEE) n° 1769/92. I farmaci generici vengono identificati dalla denominazione generica del principio attivo ovvero dalla denominazione del farmaco seguita dal nome del titolare dell'autorizzazione".

(Legge 549/1995)

Detto fra noi: negli ultimi mesi del 1995 io ero al primo anno di corso universitario!
Come si può notare da quanto ho riportato, si trattava giusto di un cenno identificativo e, di fatto, si dovette attendere fino al 2001 per vedere i "generici" diventare una realtà concreta anche in Italia. Nel frattempo, già a partire dal 1996, la definizione si fece più precisa e il Comma 130 sopra riportato fu modificato dalla Legge 425/1996 (Art. 1, Comma 3) come segue:

"Il Ministero della sanità autorizza, su domanda, l'immissione in commercio, quali generici, dei medicinali così come definiti dall'articolo 1, comma 1, del decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, a base di uno o più principi attivi, prodotti industrialmente, non protetti da brevetto o dal certificato protettivo complementare di cui alla legge 19 ottobre 1991, n. 349, e al regolamento CEE n. 1768/1992 e identificati dalla denominazione comune internazionale (DCI) del principio attivo o, in mancanza di questa, dalla denominazione scientifica del medicinale, seguita dal nome del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio, che siano bioequivalenti rispetto a una specialità medicinale già autorizzata con la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche.

Non è necessaria la presentazione di studi di bioequivalenza qualora la domanda di autorizzazione all'immissione in commercio sia presentata dal titolare della specialità medicinale di cui è scaduto il brevetto o da un suo licenziatario.

[...] Il nome del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio può essere omesso nella prescrizione del medico o, ove si tratti di medicinale non soggetto a prescrizione medica, nella richiesta del paziente; in caso di mancata specificazione del nome del titolare, il farmacista può consegnare qualsiasi generico corrispondente, per composizione, a quanto prescritto o richiesto"
.

(Legge 425/1996, Art. 1, Comma 3)

Si tratta di disposizioni già molto vicine a quelle attuali e, sicuramente, già proiettate verso la diffusione sul mercato dei medicinali "generici", con tanto di cenni relativi alla prescrizione da parte del medico e alla dispensazione da parte del farmacista.
Si noti come, rigorosamente parlando, la definizione di cui sopra non specifichi in modo esplicito quali studi debbano essere considerati attendibili al fine di stabilire la bioequivalenza fra due medicinali: il riferimento agli studi di biodisponibilità è quindi un patrimonio legislativo più recente.
La successiva evoluzione della legislazione relativa ai "generici" si ebbe con la Legge Finanziaria 2001:

"[...] i medicinali non coperti da brevetto aventi uguale composizione in principi attivi, nonché forma farmaceutica, via di somministrazione, modalità di rilascio, numero di unità posologiche e dosi unitarie uguali, sono rimborsati al farmacista dal Servizio Sanitario Nazionale fino a concorrenza del prezzo medio ponderato dei medicinali aventi prezzo non superiore a quello massimo attribuibile al generico secondo la legislazione vigente. Ai fini del presente comma sono considerate equivalenti tutte le forme farmaceutiche solide orali. Qualora il medico prescriva un medicinale avente prezzo maggiore del prezzo rimborsabile dal Servizio sanitario nazionale ai sensi del presente comma, la differenza fra i due prezzi è a carico dell'assistito; il medico è, in tale caso, tenuto ad informare il paziente circa la disponibilità di medicinali integralmente rimborsabili dal Servizio sanitario nazionale e della loro bioequivalenza con la specialità medicinale prescritta [...]".

(Legge 388/2000, Art. 85, Comma 26)

Si noti come, inizialmente, spettasse quindi al medico informare il paziente dell'esistenza del "generico" a minor prezzo! Successivamente questo onere è stato trasferito al farmacista laddove a parer mio sarebbe stato più utile e corretto prevedere per entrambi i professionisti l'obbligo di informare il cittadino a riguardo.
La Legge 405/2001 rappresenta una modifica della precedente, finalizzata a ottimizzare il contenimento della spesa pubblica:

1. I medicinali, aventi uguale composizione in principi attivi, nonché forma farmaceutica, via di somministrazione, modalità di rilascio, numero di unità posologiche e dosi unitarie uguali, sono rimborsati al farmacista dal Servizio sanitario nazionale fino alla concorrenza del prezzo più basso del corrispondente prodotto disponibile nel normale ciclo distributivo regionale, sulla base di apposite direttive definite dalla regione; tale disposizione non si applica ai medicinali coperti da brevetto sul principio attivo (Legge 178/2002, ndDarimar).

2. Il medico nel prescrivere i farmaci di cui al comma 1, aventi un prezzo superiore al minimo, può apporre sulla ricetta adeguata indicazione secondo la quale il farmacista all'atto della presentazione, da parte dell'assistito, della ricetta non può sostituire il farmaco prescritto con un medicinale uguale avente un prezzo più basso di quello originariamente prescritto dal medico stesso.

3. Il farmacista, in assenza dell'indicazione di cui al comma 2, dopo aver informato l'assistito, consegna allo stesso il farmaco avente il prezzo più basso, disponibile nel normale ciclo distributivo regionale, in riferimento a quanto previsto nelle direttive regionali di cui al comma 1.

4. Qualora il medico apponga sulla ricetta l'indicazione di cui al comma 2, con cui ritiene il farmaco prescritto insostituibile ovvero l'assistito non accetti la sostituzione proposta dal farmacista, ai sensi del comma 3, la differenza fra il prezzo più basso ed il prezzo del farmaco prescritto è a carico dell'assistito con l'eccezione dei pensionati di guerra titolari di pensioni vitalizie.

(Legge 405/2001, Art. 7)

Dal 2001, quindi, i farmaci "generici" divennero una realtà a tutti gli effetti e rappresentarono fin da subito un'alternativa più economica rispetto ai farmaci "di riferimento". Questa legge, come la Finanziaria 2001, riguardò, e riguarda ancora, esclusivamente i medicinali di "Fascia A", cioè quelli prescrivibili su ricetta mutuabile e, quindi, a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN): il SSN rimborsa alle farmacie solo fino al costo del medicinale "generico" a minor prezzo presente sul mercato. Se il medico prescrive un farmaco più costoso e non riporta sulla ricetta la dicitura "farmaco non sostituibile", il farmacista ha l'obbligo e il dovere deontologico di informare il cittadino dell'esistenza del medicinale "equivalente" e di proporgli lo scambio: rifiutando, il cittadino deve pagare la differenza di prezzo fra il farmaco "originario", più caro, e il farmaco "equivalente", più economico. Si noti come la scelta ultima sia di insindacabile ed esclusiva pertinenza del cittadino: né il medico né il farmacista hanno voce in capitolo se non nell'ambito della già citata dicitura "farmaco non sostituibile".

Il farmacista, al quale venga presentata una ricetta medica che contenga la prescrizione di un farmaco appartenente alla classe di cui alla lettera c) del comma 10 dell'articolo 8 della legge 24 dicembre 1993, n. 537, come modificato dalla legge 30 dicembre 2004, n. 311, è obbligato sulla base della sua specifica competenza professionale ad informare il paziente dell'eventuale presenza in commercio di medicinali aventi uguale composizione in principi attivi, nonché forma farmaceutica, via di somministrazione, modalità di rilascio e dosaggio unitario uguali. Qualora sulla ricetta non risulti apposta dal medico l'indicazione della non sostituibilità del farmaco prescritto, il farmacista, su richiesta del cliente, è tenuto a fornire un medicinale avente prezzo più basso di quello del medicinale prescritto. Ai fini del confronto il prezzo è calcolato per unità posologica o quantità unitaria di principio attivo.

(Legge 149/2005, Art. 1)

Fu la Legge 149/2005 a estendere il discorso anche ai farmaci etici di "Fascia C", cioè quelli a totale carico del cittadino che richiedono la prescrizione medica: i contenuti e l'applicazione della legge sono molto simili a quelli appena descritti per la 405/2001 ma si noti come, nel testo della legge, la "sostituibilità" non tenga alcun conto del numero di unità posologiche dei farmaci implicati. In effetti, anche nelle liste di trasparenza di cui alla Legge 149/2005 figurano raggruppate insieme confezioni dello stesso farmaco aventi un numero differente di unità posologiche. C'è chi sostiene che quel giorno il Legislatore fosse più distratto del solito ma la prova che si trattò di una precisa, seppure discutibile, scelta è, tanto per cambiare, di natura economica: "Ai fini del confronto il prezzo è calcolato per unità posologica o quantità unitaria di principio attivo".




4- I farmaci "equivalenti" in farmacia

In teoria può esistere l'"equivalente" di qualsiasi medicinale il cui brevetto sia scaduto, indipendentemente dalla sua classificazione ai fini della fornitura al pubblico. Di fatto, esistono "equivalenti" fra i farmaci di Fascia A, fra i farmaci di Fascia C e perfino fra i farmaci di automedicazione (Fascia C-bis).

La già citata Legge 405/2001 si occupa dei farmaci di Fascia A e prevede l'obbligo per il farmacista di informare sempre il cittadino sull'esistenza di farmaci "equivalenti" più economici ogni volta che il medico prescriva a carico del SSN un medicinale di cui esista un "equivalente" senza riportare la dicitura "farmaco non sostituibile".

La già citata Legge 149/2005 si occupa dei farmaci (etici) di Fascia C e prevede l'obbligo per il farmacista di informare sempre il cittadino sull'esistenza di farmaci "equivalenti" più economici ogni volta che il medico prescriva un medicinale (etico) di Fascia C di cui esista un "equivalente" senza riportare la dicitura "farmaco non sostituibile".

Non esiste invece attualmente alcun "obbligo" legislativo analogo che riguardi i farmaci di libera vendita (SOP e OTC). L'eventuale necessità di un adeguamento della legislazione in tal senso è stata definitivamente superata dalla Legge 296/2006 (Legge Finanziaria 2007), che ha trasferito dalle case farmaceutiche ai titolari dell'esercizio di vendita la facoltà di stabilire il prezzo dei farmaci di libera vendita: oggi è quindi possibile, seppure improbabile, che un farmaco di libera vendita "di marca" costi meno del corrispondente "equivalente", a seconda delle scelte del titolare dell'esercizio di vendita.

L'assenza della dicitura "farmaco non sostituibile" sulla ricetta implica che il medico prescrittore sia d'accordo con l'eventuale sostituzione del medicinale prescritto col corrispondente equivalente.

Se il farmacista propone lo scambio del farmaco prescritto dal medico sulla ricetta con uno "equivalente" a minor prezzo significa SEMPRE che il medico è d'accordo con l'eventuale scambio: per tutti i casi in cui al paziente debba essere destinato PROPRIO la specialità farmaceutica scritta dal medico sulla ricetta, il prescrittore utilizza, e DEVE utilizzare, la dicitura "farmaco non sostituibile" al fine di indicare al farmacista l'impossibilità della sostituzione. In questi casi, il farmacista non propone neppure lo scambio e la differenza fra il costo del farmaco prescritto e il corrispondente farmaco "equivalente" è a carico del cittadino. A scanso di equivoci: se il medico vi dice: "Ti prescrivo questo farmaco. Se in farmacia ti propongono il generico, rifiutalo, perchè non va bene!" e non scrive sulla ricetta "Farmaco non sostituibile", significa semplicemente che il medico non conosce i propri doveri legislativi e deontologici.
Si noti come il concetto di "equivalenza" abbia una natura farmacologica prima ancora che economica: poter contare su una serie di farmaci fra loro "essenzialmente simili" garantisce un risparmio immediato per il cittadino che scelga di acquistarne quello a minor prezzo ma diventa anche più facile e semplice poter accedere al farmaco qualora il medico prescriva un medicinale di cui la farmacia sia sprovvista e/o che sia mancante dai magazzini intermedi. Ecco, quindi, che il farmacista potrà proporre una sostituzione non solo nei casi contemplati esplicitamente dalla legislazione ma anche in tutti i casi in cui il farmaco prescritto (seppure già a minor prezzo) non sia disponibile nell'immediato. Parlerò ancora e più approfonditamente di questi aspetti fra poco in questa stessa Sezione.
Concludo il paragrafo con un dettaglio legislativo: è previsto il caso in cui il medico prescriva su ricetta mutuabile un farmaco di Fascia A di cui esista il corrispondente "equivalente" a minor prezzo ma quest'ultimo non sia reperibile nel ciclo distributivo della farmacia. Si tratta soprattutto di situazioni in cui l'"equivalente" risulti mancante o non ancora immesso sul mercato, seppure registrato a tutti gli effetti. In situazioni di questo tipo il farmacista non può dispensare il farmaco a minor costo, neppure se il cittadino è d'accordo con la sostituzione. Del resto non sarebbe "corretto" se il cittadino dovesse pagare una differenza contro il proprio volere. Così la legislazione prevede che il farmacista dispensi il farmaco più caro apponendo sulla ricetta una dicitura del tipo "Farmaco a minor costo non disponibile" e che il cittadino non debba pagare alcuna differenza (questa rimane a carico del SSN).
In ambiti di questo tipo, a onor del vero, valgono per lo più normative a carattere regionale e a tal proposito linko qui, come esempio informativo, la disposizione relativa alla Regione Friuli-Venezia Giulia. Esiste tuttavia una legge nazionale, emanata ancora negli anni '90, che risulta d'interesse in questa sede:

"Fatti salvi i casi di urgenza assoluta o manifesta sotto il profilo sanitario, qualora il medicinale prescritto sia irreperibile nel normale ciclo di distribuzione o la farmacia ne risulti eccezionalmente sprovvista, il farmacista può consegnare un altro medicinale di uguale composizione e forma farmaceutica, avente pari indicazione terapeutica, dandone comunicazione al medico prescrittore."

(Legge 362/1999, Art. 6)




5- Le garanzie dei farmaci "equivalenti"

Al di là di tutte le classificazioni che possiamo adottare, gli "equivalenti" sono e rimangono "farmaci". Come tutti i farmaci di origine industriale presenti in commercio, essi sono soggetti a una serie di regolamentazioni finalizzate a tutelare la salute pubblica, fornendo garanzie di qualità, sicurezza ed efficacia a partire da ancor prima della produzione fino a dopo che il farmacista avrà dispensato il medicinale.
Ho già accennato ad alcune di queste regole che, lo ribadisco, valgono tanto per gli "equivalenti" quanto per i farmaci "di marca" ma ci tengo a riproporne le principali in modo schematico.

Marchi e marche

Si noti innanzi tutto come parlare di farmaci "di marca" contrapponendoli ai corrispondenti "generici" sia improprio già in partenza: ciascun "generico" ha una propria marca, rappresentata dalla casa farmaceutica produttrice, la quale è chiamata, come vedremo fra pochissimo, a fornire le stesse garanzie e ad assumersi le stesse responsabilità di qualsiasi altro produttore di medicinali. Anzi, il mercato dei "generici" è così appetibile che in molti casi la stessa casa farmaceutica che ha inventato la molecola, e che quindi era in possesso del brevetto ormai scaduto, ha iniziato a commercializzare quest'ultima anche come "generico", oltre che come medicinale "originatore", utilizzando un altro marchio di sua proprietà!

L'autorizzazione alla produzione

In ogni caso, prima di essere immesso sul mercato, un farmaco deve anzitutto ottenere l'Autorizzazione alla Produzione (AP): si tratta di un'autorizzazione preventiva che la casa farmaceutica riceve dall'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) al fine di poter produrre un medicinale industriale. L'AP garantisce che il farmaco sia prodotto secondo le norme stabilite dalle leggi vigenti e che risponda, quindi, agli standard di qualità richiesti.

"Nessuno può produrre sul territorio nazionale, anche a solo scopo di esportazione, un medicinale senza l'autorizzazione dell'AIFA, la quale è rilasciata previa verifica ispettiva diretta ad accertare che il richiedente dispone di personale qualificato e di mezzi tecnico-industriali conformi a quanto previsto".

(DL 219/2006, Art. 50, Comma 1)

L'intero Titolo IV del Decreto in questione è dedicato alla produzione e all'importazione dei medicinali, regolamentandole secondo quanto recepito dalle direttive europee.

L'autorizzazione all'immissione in commercio

Oltre all'AP esiste una seconda autorizzazione preliminare che la casa farmaceutica deve ottenere, l'Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC): non basta, quindi, che l'AIFA autorizzi la produzione di un farmaco, occorre che ne autorizzi pure la commercializzazione. In effetti, a pensarci bene, si tratta di due cose ben distinte e non è automatico che all'AP segua l'AIC.

"Nessun medicinale può essere immesso in commercio sul territorio nazionale senza aver ottenuto un'autorizzazione dell'AIFA o un'autorizzazione comunitaria a norma del regolamento (CE) n. 726/2004".

(DL 219/2006, Art. 6, Comma 1)

Di nuovo, un intero Titolo del Decreto, il III, è dedicato all'immissione in commercio dei medicinali industriali e di nuovo è l'AIFA a dover rilasciare l'autorizzazione. L'AIC può essere ottenuta in diversi modi: esiste una procedura centralizzata, con cui l'AIC rilasciata è valida in tutta la comunità europea; esiste una procedura di mutuo riconoscimento/decentrata, con cui l'AIC rilasciata è valida solo nei Paesi della comunità europea che la riconoscano (lo Stato interessato effettua quindi una prima valutazione sulla quale gli altri Paesi dovranno poi esprimersi); esiste una procedura nazionale, con cui l'AIC rilasciata è valida in un unico Stato.
Prima di rilasciare l'AIC, l'AIFA deve ricevere dalla casa farmaceutica tutta una serie di informazioni sul medicinale inerenti gli studi e le sperimentazioni effettuati su di esso e i conseguenti profili di sicurezza, qualità ed efficacia. La domanda per ottenere l'AIC è una "domanda completa" nel caso di medicinali nuovi mentre è prevista una "domanda semplificata" nel caso di medicinali essenzialmente simili ad altri già presenti in commercio. La domanda semplificata non contiene valutazioni di sicurezza, efficacia e qualità dirette in quanto la molecola in questione è già conosciuta e ha già ottenuto precedentemente un'AIC: le informazioni relative a qualità, sicurezza ed efficacia sono quindi già stata presentate da una casa farmaceutica e accettate dall'AIFA tempo addietro.
In particolare un farmaco "equivalente" può ottenere l'AIC solo se esiste un farmaco "di riferimento" già approvato da un'Autorità regolatoria dell'Unione Europea da almeno 10 anni sulla base di una "domanda completa"; la casa farmaceutica produttrice dell'"equivalente" deve dimostrare la bioequivalenza col farmaco "di riferimento"; deve inoltre documentare la chimica del farmaco, i processi produttivi e i controlli di qualità effettuati fornendo una dettagliata descrizione delle apparecchiatura utilizzate e certificando di operare in conformità con le linee guida delle Norme di Buona Fabbricazione (NBF); ancora, deve garantire che le materie prime utilizzate e il prodotto finale soddisfino le eventuali specifiche stabilite a livello europeo; infine, deve dimostrare che il proprio farmaco si mantenga stabile fino alla data di scadenza proposta, che il contenitore non interagisca col medicinale e che la preparazione sia sterile, se richiesto.

Gli enti sanitari regolatori: AIFA e ISS

Tutti i farmaci, compresi gli "equivalenti", sono controllati e valutati dopo la loro immissione in commercio dall'Istituto Superiore della Sanità (ISS), che si avvale della collaborazione di istituzioni nazionali e internazionali, fra cui la stessa AIFA, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), e l'European Medicines Agency (EMEA). L'attività dell'ISS è regolata e garantita dall'applicazione di procedure specifiche e dalla normativa internazionale ISO/IEC 17025 relativa al mantenimento dei laboratori di prova e taratura. I controlli svolti dall'ISS riguardano, fra gli altri, l'identificazione, il dosaggio e la purezza del principio attivo, la verifica delle caratteristiche tecnologiche della formulazione e la determinazione degli eventuali prodotti di degradazione. Tutti questi controlli vengono effettuati sulla base di un programma annuale:

"L'AIFA, sentito l'Istituto Superiore di Sanità e la Commissione consultiva tecnico-scientifica, stabilisce il programma annuale di controllo delle composizioni dei medicinali le cui analisi sono effettuate dall'Istituto superiore di sanità".

(DL 219/2006, Art. 53, Comma 15)

Sulla base delle proprie analisi e valutazioni, l'ISS emette quindi un certificato analitico esprimendosi sulla qualità del medicinale e trasmettendo il tutto all'AIFA.
Concludendo, il monitoraggio dei farmaci "equivalenti" è regolato tanto da normative nazionali quanto da normative europee e attuato non solo da prima che il medicinale sia prodotto e commercializzato ma, periodicamente, durante tutta la vita del farmaco.

Studi e controllo post-martketing

Un farmaco continua ad essere controllato e monitorato anche dopo essere entrato in commercio: il ruolo più rilevante è rivestito dal servizio di Farmacovigilanza ma sono numerosi gli enti che promuovono studi in tal senso. Questo vale per tutti i medicinali, "equivalenti" compresi. Ne riporto un esempio, segnalato dalla Società Italiana di Farmacologia con la Newsletter n° 5 del 01/01/2008:

Frequenze di ospedalizzazione del metoprololo generico in confronto con l'originale in uno studio su un database epidemiologico.

A cura della Dott.ssa Paola Cutroneo

In Germania, l'introduzione in commercio di formulazioni generiche dei beta-bloccanti ha destato alcune perplessità circa la loro effettiva bioequivalenza con i farmaci di riferimento. La controversia si riferisce in modo particolare ad una possibile riduzione dell'azione beta-bloccante dei nuovi generici di "metoprololo long-acting", specialità che dovrebbe garantire livelli plasmatici persistenti nell'arco delle 24 ore. Secondo quanto descritto dagli autori, i prodotti equivalenti avrebbero un profilo galenico meno favorevole delle formulazioni originali, rendendo così potenzialmente svantaggioso il loro impiego per la prevenzione degli eventi cardiovascolari.

Al fine di confrontare gli esiti cardiovascolari in pazienti trattati con farmaci equivalenti di metoprololo long-acting rispetto a quelli in terapia con il farmaco di riferimento, è stato realizzato uno studio di record-linkage di alcune banche dati sanitarie tedesche. L'analisi è stata effettuata sui dati di assicurazione sanitaria provenienti da tre compagnie tedesche (SHI – Statutory Health Insurances) nel periodo 2000-2003. La coorte era costituita da 3.649.285 membri assicurati, che includevano circa l'8% della popolazione di 7 Stati del Nord della Germania e 2/3 della popolazione della regione del Brema. I record dei soggetti iscritti alle compagnie assicurative sono stati correlati alle prescrizioni farmaceutiche raccolte nella banca dati centrale delle farmacie della Germania del Nord (NARZ).

L'obiettivo primario dello studio è stato quello di confrontare le frequenze di ospedalizzazione dovute ad infarto del miocardio, crisi ipertensiva e stroke in due gruppi di pazienti in terapia, rispettivamente, con formulazioni generiche e originali di metoprololo long-acting. Sono state inoltre eseguite analisi supplementari sui ricoveri da altri eventi cardiovascolari, quali angina pectoris instabile, sincope cardiaca, aritmie cardiache, insufficienza cardiaca congestizia ed ipotensione ortostatica e, più in generale, su tutti gli eventi che hanno richiesto ospedalizzazione. Per ogni paziente sono stati stimati i seguenti parametri: inizio e durata della terapia con metoprololo; categoria del farmaco (gruppo A/farmaco di riferimento; gruppo B/farmaco equivalente); dose giornaliera, ricoveri ospedalieri (estrapolati dalle schede assicurative).

Il calcolo della dose si è basato sull'assunzione di bioequivalenza tra metoprololo succinato 95 mg come farmaco di riferimento (A) e metoprololo tartrato 100 mg come formulazione equivalente (B). L'analisi statistica ha incluso le stime dei Rischi Relativi (RR) correlate indipendentemente a ciascun fattore di rischio. Successivamente, le frequenze dei ricoveri ospedalieri sono state confrontate mediante regressione logistica, valutando le stime di Odds Ratio (OR) ed i corrispondenti intervalli di confidenza (CI 95%). I valori sono stati aggiustati in funzione di fattori di confondimento, quali caratteristiche socio-demografiche dei soggetti, pregressi eventi cardiovascolari, dosaggio, pretrattamento, switch della terapia, farmaci e patologie concomitanti. I dati sulla comorbidità sono stati estrapolati indirettamente dalle prescrizioni farmaceutiche. All'interno della coorte è stato identificato un totale di 49.673 pazienti in terapia con metoprololo long acting.

Dall'analisi grezza è stato evidenziato un rischio più elevato di ospedalizzazioni per infarto del miocardio, crisi ipertensiva e stroke nei pazienti in terapia con le formulazioni generiche (Brema: RR 1.45; Germania del Nord: RR 1.14) tuttavia, le differenze di rischio si annullavano dopo aggiustamento per i fattori di confondimento (Brema: OR 1.06 CI 95% 0.89-1.24; Germania del Nord: OR 1.04 CI 95% 0.89-1.19). Tra i fattori di rischio, le variabili più influenti sulle frequenze di ospedalizzazione erano rappresentate da elevato rischio tromboembolico e pregresse patologie cardiache. Sono state inoltre rilevate marcate differenze interregionali relative al rischio basale cardiovascolare. Le frequenze di ospedalizzazione per gli altri eventi cardiovascolari e per tutte le cause, queste ultime valutate escludendo alcuni sottogruppi di pazienti che utilizzavano più frequentemente le formulazioni di riferimento (es. pazienti affetti da insufficienza renale, donne in gravidanza, ecc.), non differivano nelle due coorti.

Lo studio risente di alcuni limiti, poiché si basa sull'utilizzo di dati derivati indirettamente da database assicurativi e di prescrizioni farmaceutiche. Le diagnosi di dimissione ospedaliera potrebbero, ad esempio, non essere accurate. Inoltre, la banca dati NARZ non include tutte le farmacie del territorio, portando così ad una sottostima delle prescrizioni di metoprololo in qualsiasi formulazione. Non è, inoltre, possibile valutare l'esatto periodo d'uso dei farmaci. Gli autori concludono che l'analisi, dopo aggiustamento per i fattori di confondimento, non rivela differenze significative sul profilo di rischio del metoprololo generico rispetto al farmaco originale.

Riferimento bibliografico: Ahrens WA et al. Hospitalization rates of generic metoprolol compared with the original beta-blocker in an epidemiological database study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16: 1298-307.




6- I limiti degli "equivalenti"

Nonostante l'ampia Legislazione in merito; nonostante i numerosi studi diffusi a suffragio; nonostante i frequenti inviti da parte di organi legislativi ufficiali; nonostante l'OBBLIGO imposto al Farmacista di proporre il farmaco equivalente a minor costo ogni volta che il medico prescrittore non scriva sulla ricetta "farmaco non sostituibile"; è un dato di fatto che in Italia i farmaci "equivalenti" siano ancora visti con un certo scetticismo non solo da una buona fetta di popolazione ma anche da vari professionisti sanitari e che le periodiche polemiche sull'efficacia e sulla sicurezza di questi medicinali continuino.
Quali che siano, le motivazioni alla base di questi dubbi rappresentano un grosso problema, sia in termini "assoluti" sia in termini "relativi" (questa distinzione non trova riscontro nella letteratura ufficiale: è "roba" mia e va presa come tale ), sebbene nella maggior parte dei casi il confine fra i due ambiti sia decisamente poco netto.
Io sono qui per fare semplice "informazione" e, di conseguenza, in entrambi i casi me ne frega il giusto: i due diretti interessati sono e rimangono, piuttosto, il Servizio Sanitario da un lato e il cittadino dall'altro. Tuttavia, al fine di esporre meglio il discorso, torna utile a mio avviso suddividere gli attuali limiti dei farmaci "equivalenti" in due gruppi: i limiti "oggettivi", che trovano o possono trovare riscontro a livello scientifico, seppure in misura variabile, e i limiti "soggettivi", che in quanto tali rimangono confinati entro fattori emozionali, psicologici e individuali.

I limiti "soggettivi"

Partirei proprio da questi ultimi: la parola al cittadino, in modo che possa rispondere, attraverso la mia limitata esperienza professionale, al perchè, ogni volta che se ne presenta l'occasione, non si debba scegliere in automatico il farmaco "equivalente" a minor prezzo. Lo ribadisco: quanto segue è solo un'analisi presentata qui da me sulla base di quello che io, personalmente, ho potuto visionare nel corso degli anni alla luce delle richieste e delle posizioni del cittadino che si è rapportato a me, o ai colleghi che lavorano/hanno lavorato insieme a me, nell'ambito dei farmaci "equivalenti". Non si tratta di Vangelo, né di Verità Assoluta, né di informazioni contenute in statistiche ufficiali.
Chi, in prima analisi, rifiuta la sostituzione che il farmacista, per legge (il medico consenziente), propone con un farmaco bioequivalente?

Il cittadino che crede che il farmacista gli proponga l'"equivalente" per rifilargli un farmaco di "serie B" e così "fregarlo".

In genere quest'ottica è propria di chi non sa che il proporre il farmaco "equivalente" a minor prezzo sia, in relazione ai farmaci etici prescritti dal medico, un OBBLIGO per il farmacista e non una sua scelta personale (magari!).
Si parte dal presupposto che "se costa meno, è più scadente" e, di conseguenza, si rifiuta a priori la sostituzione.
Nella maggior parte dei casi il cittadino in questione ha una visione distorta di cosa siano i farmaci "equivalenti" e di cosa significhi il concetto di "bioequivalenza". Più spesso, non conosce affatto il concetto di "sostituzione" che ruota intorno ai farmaci "equivalenti" e ai corrispondenti farmaci "di riferimento".

Il cittadino che, se il medico gli ha prescritto il farmaco "xyz" vuole ASSOLUTAMENTE quello.

Questo è un problema che esula dall'ambito specifico del farmaco "generico" o "equivalente" : il cittadino vuole ESATTAMENTE quello che il medico ha prescritto. Non gliene frega niente dell'argomento in questione; gli frega solo di avere fra le mani ciò che corrisponde a quel che il medico ha scritto sulla ricetta.
Se il medico prescrive il farmaco "di marca", il cittadino vuole ASSOLUTAMENTE il farmaco di marca (e guai a proporre un "equivalente", indipendentemente che sia a minor costo o a prezzo uguale, chiamato col nome della molecola attiva o con un altro nome di fantasia, in commercio da pochi mesi o da decenni); se il medico prescrive un "generico", il cittadino vuole ESATTAMENTE il farmaco "generico" prescritto (persino la casa farmaceutica produttrice DEVE essere la stessa e guai a proporre un altro "equivalente", indipendentemente dal prezzo o dal fatto che si tratti del farmaco "originario", seppure a prezzo identico!).
Informare di come il medico sia d'accordo con l'eventuale sostituzione è in genere inutile.
Questa situazione è una di quelle che farebbe auspicare la prescrizione del medicinale da parte del medico con l'unica indicazione della molecola attiva, seguita ovviamente da dosaggio, forma farmaceutica e tutte le altre specifiche in grado di far comprendere al farmacista le esigenze terapeutiche del cittadino.

Il cittadino con cui non si riesce a instaurare un dialogo produttivo.

"Fare informazione" è parte integrante della professione del Farmacista ma spero sia chiaro come non ci sia possibile, ogni volta, tenere una lezione di Farmacologia al fine di spiegare e far comprendere al cittadino concetti quali l'AUC, la bioequivalenza, l'indice terapeutico e altri parametri analoghi. Indubbiamente la capacità di rapportarsi a ogni singolo individuo adeguandosi al suo bagaglio culturale e alle sue esigenze è una qualità che non si impara in sede universitaria e che varia da farmacista a farmacista ma è altrettanto fuor di dubbio come riuscire a comunicare in modo trasparente e produttivo sia, nella società d'oggi, un'impresa epica già normalmente: figurarsi in un ambito tanto vasto e complesso quanto delicato e specifico quale è la Farmacologia!
Io ho una serie di frasi "standard" che esibisco ogni volta in cui debba proporre un farmaco "equivalente", a seconda della situazione:

  • Prescrizione su ricetta SSN: "Sul farmaco X c'è da pagare una differenza di prezzo; altrimenti c'è il farmaco equivalente, che è uguale e completamente gratuito".

  • Prescrizione su ricetta bianca: "Del farmaco X c'è anche il medicinale equivalente, che è uguale e costa meno".

  • Prescrizione di un farmaco non disponibile: "Le è stato prescritto il farmaco X: al momento ne siamo sprovvisti. Abbiamo però il farmaco equivalente, che è uguale e ha un altro nome commerciale; altrimenti questo dovrei procurarglielo dal grossista".

Come avrete notato, volendo essere rigorosi, io ogni volta esordisco mentendo al cittadino: i termini "bioequivalente" e "uguale" non sono affatto sinonimi e, anzi, hanno significati completamente diversi.
Tuttavia, A) all'atto pratico, l'assunzione di un farmaco "equivalente" non richiede alcuna cautela, precauzione o attenzione in più rispetto al farmaco "di riferimento"; B) il medico, non riportando la dicitura "farmaco non sostituibile", si dichiara d'accordo alla sostituzione; C) l'efficacia terapeutica e la sicurezza dei due medicinali sono sovrapponibili; D) lo schema posologico stabilito dal medico vale, identico, anche per il farmaco "equivalente"; E) ogni eventuale unità posologica (bustine, capsule, compresse, eccetera) del farmaco "equivalente" contiene esattamente la stessa quantità di principio attivo rispetto a quella contenuta nel farmaco "di riferimento".
Queste e altre considerazioni mi spingono, in Coscienza, a presentare al cittadino un "equivalente" come "uguale" al proprio farmaco "di riferimento" senza battere ciglio, perchè "uguale" è un concetto molto più facile da intendere e da afferrare per il cittadino medio rispetto a "bioequivalente", sebbene, all'atto pratico e alla fine di qualsiasi discorso, abbiano per il cittadino lo stesso significato e le stesse implicazioni.

Il cittadino che da anni assume un farmaco "di marca" ed è abituato al nome commerciale e alla grafica della confezione e non desidera cambiare.

Parliamo soprattutto (ma non esclusivamente!) di anziani o di persone che soffrono di una patologia cronica per la quale sono in terapia da anni con uno stesso medicinale: aver impiegato a lungo un medicinale con un determinato nome di fantasia, con una confezione di determinate dimensioni, con una scatola di determinati colori, con compresse di determinato aspetto, può causare una sorta di "dipendenza psicologica" e condurre il cittadino a non prendere neppure in considerazione l'idea di "cambiare farmaco", anche se, di fatto, l'"equivalente" è dal punto di vista terapeutico lo stesso medicinale.
Si noti tuttavia come, di tanto in tanto, praticamente tutti i farmaci vengano rivisti e aggiornati nella grafica e/o nelle dimensioni della confezione, senza che le case farmaceutiche chiedano autorizzazioni o diffondano informazioni capillari in proposito. Così come in tali casi il cittadino si adegua a ritrovarsi in giro per casa una scatola non più rossa con le scritte bianche bensì verde con le scritte viola, sarebbe apparentemente la stessa cosa optare per un "equivalente", fra l'altro a minor prezzo oppure immediatamente disponibile.

Il cittadino che acquista farmaci per conto di terzi e non vuole/non può decidere di optare per la sostituzione di un farmaco che non sia destinato a lui.

Una tragedia ma, forse, la situazione più comprensibile.
Il cittadino che entra in farmacia per acquistare i farmaci della moglie, del figlio e della figlia e si sente inavvertitamente proporre l'"equivalente" cosa fa? Alcuni rischiano ("Se l'efficacia e la sicurezza sono le stesse ma la spesa è inferiore, perchè dovrei pagare?") e accettano la sostituzione... salvo poi tornare nel pomeriggio o il giorno dopo... o la settimana successiva... in farmacia ("Mia moglie dice che questo farmaco non va bene e vuole l'altro!"); i più cauti si rassegnano a non correre rischi ("Boh? Non sono farmaci per me, come faccio a saperlo? Mi dia quello che c'è scritto qui e pago la differenza, così evitiamo casini").

Il cittadino che, se la differenza fra il prezzo dell'"equivalente" e il prezzo del corrispondente farmaco "di riferimento" è relativamente contenuta, allora rifiuta la sostituzione; se tale differenza supera, indicativamente, i 3 Euro, allora accetta la sostituzione.

E' a mio avviso uno dei fenomeni più preoccupanti in assoluto, capace di evidenziare inequivocabilmente la scarsa percezione che il cittadino in questione ha del concetto di "equivalente", degli effettivi rischi associati all'impiego di due farmaci diversi e del valore che egli attribuisce alla propria salute (poco più di 3 Euro!?).
Qui mi permetto di spendere qualche parola in più per illustrare il problema, perchè lo trovo davvero allarmante.
Mi baso sull'entità di una spesa variabile da pochi centesimi (non si accetta la sostituzione: pagare pochi centesimi non è un problema al fine di essere "certi" che il medicinale da impiegarsi sia esattamente quello prescritto dal medico) a qualche Euro (come accennato, non appena essa supera la soglia di circa 3 Euro, la percentuale statistica di cittadini che accettano la sostituzione aumenta esponenzialmente!) a oltre la dozzina di Euro (per valori simili, la percentuale statistica di cittadini che accettano la sostituzione pur di non pagare nulla si avvicina drasticamente al 100%, pur non raggiungendolo di fatto).
Le osservazioni di cui sopra evidenziano una scarsa percezione di cosa significhi assumere due farmaci diversi (diversi solo nella testa del cittadino in questione, intendiamoci!). Nel caso in esame, il cittadino è convinto che il farmaco "equivalente" non sia affatto intercambiabile col medicinale "di riferimento". Vuoi perchè il medico ha prescritto quest'ultimo, vuoi perchè l'amico della cognata del fratello della cugina di un suo amico gli ha detto di essersi trovato male con un "equivalente", vuoi perchè sul giornale ha letto che il farmacista è un ricco lucratore che punta a far soldi sulla salute del cittadino, vuoi per mille altri motivi.
Il reale motivo, in questa sede, è irrilevante.
Quel che è rilevante all'interno del discorso che stiamo facendo è il punto di vista del cittadino: "il medicinale che il farmacista mi propone NON è affatto 'equivalente' a quello che il medico mi ha prescritto, quindi il farmacista mi sta rifilando una fregatura... ma se posso risparmiare 3 Euro, chi se ne importa? Ok, è un medicinale che mi serve per curare una patologia ma vuoi mettere la spesa di ben 3 Euro?! Non se ne parla neppure: meglio risparmiare una cifra simile, anche se il medicinale che mi vende il farmacista dovesse essere più scadente, meno efficace o più tossico rispetto a quello che mi ha prescritto il medico!".
Raccapricciante!
La mia unica speranza è che situazioni di questo genere si verifichino solo nell'ambito della mia personale esperienza professionale e che nel resto dell'Italia il cittadino medio abbia termini di paragone più... come dire... ragionevoli.

I limiti "oggettivi"

L'impatto emozionale e/o psicologico non è l'unico con cui fare i conti. Esistono problematiche, più o meno rilevanti, anche all'interno della legislazione farmaceutica.

Gli aspetti tecnologici del farmaco

Anche se non concorrono direttamente all'azione farmacologica del medicinale, numerosi aspetti tecnologici possono fare la differenza nel momento in cui il cittadino si sente proporre un farmaco "equivalente".
Un buon esempio che mi viene in mente è la divisibilità delle unità posologiche nel caso in cui lo schema posologico preveda la somministrazione di mezza dose. Supponiamo che un paziente sia in terapia con 5 mg di un determinato farmaco e che esso sia disponibile come specialità in solo in dosaggio da 10 mg. Il caso ideale è rappresentato da una formulazione in compresse divisibili (quelle col "taglietto" in mezzo) ma, per legge, "sono considerate equivalenti tutte le forme farmaceutiche solide orali", comprese capsule e bustine di granulato effervescente. Saremo d'accordo che spaccare a metà una compressa divisibile è una cosa; dividere con altrettanta precisione la dose di una capsula o di una bustina è tutta un'altra faccenda.
Nonostante l'efficacia e la sicurezza non varino significativamente fra una compressa rivestita e una compressa effervescente, la forma farmaceutica può fare la differenza per un paziente con difficoltà a deglutire; analogamente, una compressa rivestita e una compressa sublinguale saranno caratterizzate da diversi tempi di assorbimento e, quindi, di comparsa dell'effetto farmacologico.

L'Indice Terapeutico

Anticoagulanti, digitalici (es.: digossina), anticonvulsivanti (es.: fenitoina) e diuretici sono fra le classi contenenti i farmaci a più basso Indice Terapeutico fra tutti quelli presenti sul mercato. L'Indice Terapeutico (IT) è un parametro farmacologico definito come il rapporto tra la dose che risulta letale nel 50% dei soggetti trattati (DL50) e la dose che risulta efficace nel 50% dei soggetti trattati (ED50).
Detto in parole povere, esso rappresenta una misura della sicurezza di impiego di un farmaco: un alto Indice Terapeutico implica che la DL50 sia elevata e, quindi, che per raggiungerla occorra "sgarrare" un bel po' rispetto ai normali dosaggi terapeutici. Esiste quindi una maggiore tolleranza di utlizzo.
Viceversa, per farmaci a basso Indice Terapeutico può essere sufficiente una lieve variazione in eccesso di quantità somministrata per causare l'insorgenza di effetti tossici altrimenti assenti.
La DL50 è un valore indubbiamente rilevante all'interno dei limiti di tolleranza accettati oggi sulla bioequivalenza, poiché si riferisce all'insorgenza di pericolosi effetti tossici normalmente assenti alle dosi terapeutiche "standard". Tuttavia non è l'unico di cui tener conto: ampliando il concetto, occorre preoccuparsi non solo dei gravi effetti tossici che possono comparire quando la dose somministrata sia eccessiva rispetto agli standard terapeutici ma anche della mancata risposta terapeutica qualora essa sia eccessivamente inferiore rispetto agli stessi standard.
In questo caso assume importanza la DE50: somministrare una quantità di farmaco troppo bassa causerà la mancata comparsa degli effetti terapeutici o, comunque, il mancato raggiungimento dell'efficaci attesa dal medicinale. Considerando come in genere si utilizzi un farmaco per correggere la situazione dell'organismo da uno stato patologico a uno fisiologico, una dose insufficiente non basterà a tal fine e il risultato sarà, appunto, la mancata risposta terapeutica.

Sia la comparsa di eccessiva tossicità sia l'assenza di un'adeguata risposta terapeutica sono eventi altamente indesiderabili e, tenuto anche conto della variabilità biologica da organismo a organismo, rappresentano un potenziale limite dei farmaci "equivalenti" almeno nell'ambito di quelle classi a basso IT.
Non perchè il "generico" sia più scadente ma proprio perchè non si tratta "dello stesso farmaco": se un soggetto iniziasse una terapia con un "generico" e, successivamente, passasse al corrispondente farmaco "di marca" i rischi da affrontare sarebbero gli stessi. Né più, né meno.
Non è un problema di "equivalenti" Vs. "griffati"; è un problema di sostituibilità nella sua accezione più ampia.

Gli studi di bioequivalenza

Abbiamo visto come, fra le garanzie offerte dai farmaci "equivalenti" ci sia la bioequivalenza, o equivalenza biologica, con il medicinale "di riferimento" o "originatore" stabilita sulla base di opportuni studi di biodisponibilità.
Le attuali modalità di valutazione della bioequivalenza sono caratterizzate da almeno due limiti di cui occorrerebbe tener conto volendo essere critici e rigorosi nell'approcciarsi al mondo dei farmaci "equivalenti".
Prima di tutto bisogna rendersi conto di come la bioequivalenza così attestata sia una "bioequivalenza di popolazione", riferita cioè al comportamento farmacologico e terapeutico che è probabile aspettarsi somministrando un farmaco "equivalente" piuttosto che il proprio "originatore" a un insieme di individui, magari come inizio di una terapia finalizzata a correggere un disturbo patologico.
Le probabilità in questione esulano, tuttavia, da quelle relative al comportamento farmacologico e terapeutico che ci si può attendere da ogni singolo individuo al quale venga somministrato un farmaco "equivalente" piuttosto che il corrispondente "originatore" . In altre parole la bioequivalenza di popolazione non fornisce informazioni significative circa le probabilità che la risposta del singolo individuo a due formulazioni (essenzialmente simili ma non identiche) sia equivalente dal punto di vista terapeutico. Occorrerebbe piuttosto valutare la "bioequivalenza individuale", indagando sulla percentuale con cui ogni singolo individuo risponde in modo sovrapponibile all'"equivalente" e all'"originatore". La valutazione della bioequivalenza individuale permetterebbe di garantire in modo diretto la sostituibilità di qualsiasi "originatore" con un proprio "equivalente" in ogni singolo caso, persino durante una terapia farmacologica già in atto e indipendentemente dall'Indice Terapeutico del farmaco o dalla variabilità genetica del soggetto.

Il secondo aspetto da tenere in considerazione è che il concetto di bioequivalenza non gode, alla luce delle metodiche con cui esso viene valutato, della proprietà transitiva: la bioequivalenza è accertata per ciascun "equivalente" col proprio farmaco "di riferimento" ma non esistono confronti sperimentali fra un "equivalente" e l'altro (se non per diletto). Se la bioequivalenza fra i due medicinali fosse assolutamente identica, questo problema non esisterebbe. Il problema esiste perchè c'è un limite di tolleranza pari a ± 20% fra i valori di bioequivalenza rilevati fra un "equivalente" e il proprio "originatore".
Le conseguenze sono ovvie: se l'"equivalente" X ha una bioequivalenza pari a + 15% rispetto al proprio "originatore" Y possiamo tranquillamente affermare che X e Y sono bioequivalenti; se l'"equivalente" Z ha una bioequivalenza pari a - 15% rispetto allo stesso "originatore" Y possiamo altrettanto tranquillamente affermare che Y e Z sono bioequivalenti.
Eppure la differenza fra le biodisponibilità di X e Z è pari al 30%, quindi i due farmaci non potranno essere considerati bioequivalenti fra loro, pur essendolo ciascuno con l'"originatore" comune.

Gli eccipienti

Le considerazioni che ho espresso all'inizio della Sezione e qua e là al suo interno sono valide e le confermo: nessun eccipiente è caratterizzato da un'attività farmacologica vera e propria (o perchè farmacologicamente inattivo o perchè presente in quantità troppo bassa).
Tuttavia la presenza di un eccipiente come il saccarosio può assumere una certa rilevanza se il paziente ha il diabete. D'accordo, le quantità di saccarosio presenti saranno probabilmente molto basse ma immaginatevi la reazione del cittadino nel leggere la composizione dell'"equivalente" (e attenzione comunque a preparazioni in cui il saccarosio o il glucosio possono essere presenti invece in grandi quantità, come ad esempio in alcuni sciroppi!).
Un discorso molto simile vale per un eccipiente come il lattosio, presente spessissimo, nei confronti di chi soffre di intolleranza a questa molecola ; l'amido di grano nei confronti di chi soffre del morbo celiaco; l'aspartame nei confronti di chi soffre di fenilchetonuria. Anche qui, molto può dipendere dall'effettivo grado di intolleranza.
In ambito pediatrico può giocare un ruolo fondamentale il sapore degli sciroppi: un gradevole aroma di fragola risulterà probabilmente assai più gradito rispetto all'amara medicina che fa tanto bene ma anche tanto schifo!

Sono tutti casi in cui il medico può, e DOVREBBE, utilizzare la dicitura "farmaco non sostituibile", tutelando così la salute del proprio paziente alla luce della sua anamnesi.

L'importanza degli eccipienti può però anche riguardare direttamente il profilo farmacologico del medicinale, senza per questo influire sulla sua sicurezza né sulla sua efficacia e l'esempio migliore è dato proprio dal tipo di struttura che assume il principio attivo. Desidero qui illustrare il caso della nimesulide formulata come tale in bustine effervescenti rispetto alla nimesulide formulata sempre in bustine effervescenti ma come complesso con β-ciclodestrina. Quest'ultima è una macromolecola sfruttata per la sua capacità di "intrappolare" al proprio interno alcuni tipi di molecole attive e "veicolarle" nelle sedi di assorbimento in modo più rapido di quanto avviene per la molecola attiva come tale. I risultati di questo stratagemma chimico-fisico sono rilevanti: secondo dati ufficializzati, il Tmax per la nimesulide "normale" formulata in bustine effervescenti è pari a circa 2,5 ore laddove il Tmax per la nimesulide-β-ciclodestrina è pari a circa 1,5 ore. Questi dati attestano inequivocabilmente un più rapido assorbimento per quest'ultima formulazione, sebbene la Cmax e l'AUC siano sostanzialmente sovrapponibili.
E parliamoci chiaramente: se assumo un antidolorifico perchè ne ho bisogno, apprezzerò notevolmente la più rapida comparsa dell'effetto analgesico!




7- I vantaggi degli "equivalenti"

Il risparmio per il cittadino

E' immediato e facile da spiegare, oltre che da capire: la maggior parte dei farmaci "equivalenti" (per legge non tutti, non sempre e non ovunque!) costa meno del corrispondente farmaco "di riferimento" e il cittadino potrà risparmiare immediatamente scegliendo di acquistare il medicinale più economico.
Il farmaco "equivalente" costa meno non perchè sia di qualità inferiore o perchè offra meno garanzie di sicurezza bensì perchè la casa farmaceutica che lo produce non ha dovuto investire denaro in ricerca scientifica, iter burocratici, pubblicità, eccetera e necessita (o può accontentarsi), quindi, di un ritorno economico inferiore rispetto alla casa farmaceutica che ha "inventato" anni addietro la molecola attiva.

Il risparmio per lo Stato

Credo che, quando fra i vari vantaggi dei medicinali "equivalenti", si parla di risparmio per lo Stato ci sia, almeno nella maggior parte dei casi, un grosso equivoco di fondo.
Deve essere chiaro che, nell'istante in cui il cittadino sceglie di acquistare un farmaco equivalente, lo Stato non ne trae alcun vantaggio economico "immediato": se il medico prescrive il medicinale X che costa 5 Euro e il cittadino opta invece per l'"equivalente" che costa 4 Euro, il SSN rimborserà alla farmacia 4 Euro; se il cittadino sceglierà di acquistare il farmaco prescritto dal medico, il SSN rimborserà comunque alla farmacia 4 Euro (la differenza di 1 Euro fra il prezzo del farmaco prescritto e l'"equivalente" a minor costo presente sul mercato la paga direttamente e contestualmente il cittadino).
Insomma: per legge, lo Stato rimborsa SEMPRE e COMUNQUE solo il prezzo del farmaco più economico presente in commercio, meglio noto come "prezzo di riferimento".
Per questo motivo i farmaci "equivalenti" rappresentano un potenziale risparmio per lo Stato solo "a medio e a lungo termine": ad esempio, una maggiore diffusione sul mercato dei farmaci "equivalenti" porterà quasi sicuramente, nel tempo, a una maggior concorrenza fra le case farmaceutiche e, quindi, a un progressivo e proporzionale abbassamento del "prezzo di riferimento" stesso.

La più facile accessibilità al farmaco

Come già accennato in precedenza, non sono rari i casi in cui la farmacia sia sprovvista del farmaco prescritto dal medico; o perchè poco richiesto, o perchè terminato, o perchè mancante dai magazzini. Indipendentemente dal motivo, il cittadino si trova nell'impossibilità di reperire immediatamente il farmaco prescritto e, nella migliore delle ipotesi, dovrà recarsi nuovamente in farmacia di lì a qualche ora per poterlo acquistare.
Per carità, nella maggior parte dei casi si tratta solo di un "disagio", niente di più: è nell'ottica della società attuale (in cui il cittadino-paziente è ipertutelato, spettatore passivo delle prestazioni sanitarie ad esso proposte e strumento da sfruttare a proprio vantaggio ogni volta che si desideri fare demagogia spicciola) che l'evento assume le valenze di un disservizio, di uno sforzo insormontabile e/o di un rischio per la salute pubblica! Rimane un fatto, comunque, che non sia piacevole dover fare due volte la strada casa-farmacia quando basterebbe farla una volta sola.
I farmaci "equivalenti" sono un ottimo stratagemma per evitare questo "disagio", o comunque per minimizzare le probabilità che esso si verifichi:

Il medico ti ha prescritto il farmaco X, che in farmacia non è al momento reperibile; c'è tuttavia il farmaco Y, "equivalente" (è lo stesso farmaco: all'atto pratico, cambiano solo il nome commerciale di fantasia e i colori/le dimensioni della confezione)!

Se sulla ricetta non c'è scritto "farmaco non sostituibile", significa che il tuo medico è d'accordo con l'eventuale sostituzione e che, quindi, non ha nulla in contrario se tu scegli il medicinale "equivalente" meno costoso rispetto a quello prescritto.

La prossima volta che ti recherai dal tuo medico potrai chiedergli per quale motivo, quindi, non ti abbia prescritto direttamente il medicinale "equivalente" a minor costo: ve la vedrete fra voi.
Nel frattempo, in farmacia, avrai sempre e comunque la possibilità di scegliere se acquistare il farmaco "equivalente", spendendo meno denaro, o lo stesso farmaco come "originatore", spendendo più denaro.

La scelta, per legge, è tua e tua soltanto (non del medico e non del farmacista).

Il farmacista, sempre per legge, ti porrà sempre la domanda relativa alla tua scelta e si regolerà in base alla tua risposta, senza che tu debba giustificarla in alcun modo.

L'apertura di un dialogo fra professionista e cittadino

L'immissione sul mercato dei farmaci "equivalenti" ha fornito al medico e al farmacista un'ottima occasione per instaurare un potenziale dialogo diretto col paziente/cittadino sugli aspetti farmacologici e terapeutici più rilevanti nell'istante in cui si considera un medicinale. Parlare di principio attivo, eccipienti, forme farmaceutiche, determinazione dei prezzi al pubblico, assorbimento nel sangue e altri aspetti attorno a cui ruota l'importanza degli "equivalenti" potrebbe essere un modo eccellente per accrescere la cultura sanitaria del cittadino e per valorizzare la funzione "educatrice" delle due figure sanitarie, magari cercando di dialogare col cittadino anche al di là della mera prescrizione/dispensazione del farmaco.

Immediatezza di prescrizione per il medico

Come ho accennato all'inizio della Sezione, l'importanza dei nomi commerciali dei farmaci durante gli studi universitari è decisamente marginale se non nulla. Si studiano e si imparano i profili farmacologici delle molecole, la loro struttura chimica, le modifiche di cui questa è stata o potrebbe essere oggetto al fine di migliorarne l'efficacia o la tollerabilità, eccetera. I nomi commerciali entrano in gioco solo dopo l'inizio della vita professionale: ecco allora che si comincia a parlare di "Aulin" piuttosto che di "nimesulide", tanto per fare un singolo esempio.
Trovo squallido che il bagaglio culturale del professionista sanitario debba "commercializzarsi" piuttosto che continuare a "farmacologizzarsi", anche perchè gli aspetti commerciali dei medicinali tendono già abbastanza a confondere, disinformare e ingannare il cittadino da soli; se ci si mette pure la più o meno inconsapevole "ingenuità" del medico o del farmacista (o chi per loro) che trasmettono una percezione del farmaco legata più al nome commerciale che al nome del principio attivo, non vedo margini di miglioramento nell'educazione sanitaria del cittadino.
Certo, esistono casi (piuttosto rari, per la verità) di farmaci che contengono associazioni di molti principi attivi e prescrivere un singolo "nome commerciale" è senza dubbio più pratico e immediato che prescrivere un elenco di "molecole attive" ma obiettivamente si tratta di situazioni poco rilevanti nell'ampio panorama del discorso in oggetto.

Immediatezza di dispensazione per il farmacista

E' il discorso opposto a quello considerato qui sopra dal punto di vista del medico prescrittore!
La farmacia dispone di tutta una serie di medicinali fra loro "essenzialmente simili" perchè equivalenti sia dal punto di vista farmaceutico sia dal punto di vista biologico. Se la prescrizione del medico contenesse solo il nome della molecola (oltre, ovviamente, al dosaggio e a tutte le indicazioni utili a individuare e rendere chiare le necessità terapeutiche del paziente) il farmacista non dovrebbe far altro che dispensare uno qualsiasi di questi farmaci fra loro essenzialmente simili.
Di più: la farmacia potrebbe ottimizzare le scorte, dispensando il farmaco prescritto (N.B. LO STESSO farmaco prescritto!) senza che il cittadino debba neppure porsi il problema di scegliere fra un medicinale X e lo stesso medicinale proposto con un nome commerciale Y. discorsi del tipo: "Ma il medico ha scritto QUESTO NOME COMMERCIALE sulla ricetta" verrebbero automaticamente annullati.
Insomma, dal punto di vista della dispensazione (da parte del farmacista) e dell'approvvigionamento (da parte del cittadino), la prescrizione del mero principio attivo corredato di tutti i dettagli necessari a chiarire inequivocabilmente le esigenze terapeutiche del paziente sarebbe una soluzione ideale. Non buona; non ottima. Ideale.
Così non è da parte delle Istituzioni (e anche da parte di terzi, se proprio vogliamo dirla tutta!)...



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