Cenni di Farmacologia

  1. Introduzione alla Sezione
    • Il farmaco nell'organismo
    • Farmacodinamica e farmacocinetica
    • Cos'è la Farmacologia?
    "Medicinali" e "veleni"
    • Tossicologia
  2. Presentazione della Sezione
    • Cos'è la Farmacodinamica?
    • Cos'è la Farmacocinetica?
  3. Farmacodinamica
    • Il recettore
    • Relazioni dose-risposta
    • Potenza ed efficacia
    • Recettori di riserva ed effettori
    • Un piccolo riassunto
    • Agonisti e antagonisti
    • Meccanismi di trasduzione
    • Dawn-regulation e desensibilizzazione
    • Selettività della risposta farmacologica
    • Variabilità nella risposta farmacologica
  4. Farmacocinetica
    • In cosa consiste la Farmacocinetica?
    • Dose e concentrazione
    • Clearance e volume di distribuzione
    • Emivita e steady-state
    • Velocità di eliminazione
    • Eliminazione e accumulo
  5. Biotrasformazioni
    • Introduzione alle biotrasformazioni
    • Reazioni di fase I
    • L'importanza del fegato
    • Le ossidasi microsomiali
    • Induzione e inibizione enzimatiche
    • Il polimorfismo genetico
    • Le isoforme del CYP
    • Le reazioni di fase II
    • La glicoproteina-P
  6. Interazioni farmacologiche
    • Interazioni farmacodinamiche
    • Interazioni farmacocinetiche
    • Tabelle di interazione sulle isoforme del CYP
    • Esempi di interazioni farmacologiche
  7. Farmacovigilanza
    • Significato del servizio di Farmacovigilanza
    • La "segnalazione spontanea"
    • Schede di segnalazione
    • Eticità della Farmacovigilanza
  8. La Cronofarmacologia
    • Significato della cronofarmacologia
    • Qualche esempio

1- Introduzione alla Sezione

La Farmacologia è molto più che la somma di Farmacodinamica e Farmacocinetica: essa si occupa anche di classificare i vari medicinali, di descriverne la struttura chimica e le relazioni che sussistono fra essa e l'attività terapeutica, di studiare le eventuali interazioni che due o più medicinali possono avere fra loro, col cibo o con altri stati dell'organismo, di stabilire i dosaggi più utili e sicuri, e via dicendo. E' quindi un campo dello scibile umano estremamente vasto ed eterogeneo, ricco di certezze, teorie e semplici supposizioni e, di conseguenza, assai dinamico e in continua evoluzione.
Una buona definizione generale della Farmacologia potrebbe essere la seguente:

"Lo studio di sostanze che interagiscono con i sistemi viventi mediante processi chimici e soprattutto per mezzo di legami con molecole regolatrici, nonché attraverso l'attivazione o l'inibizione dei normali processi organici".

(B. G. Katzung, 2000)

Si noti come, utilizzando il termine generico "sostanze", l'oggetto di studio della Farmacologia diventi in pratica tutto ciò che può interagire col nostro organismo: i farmaci, certamente, ma anche sostanze presenti nell'atmosfera, nell'ambiente, nelle piante, nel cibo, e così via. Intendere la Farmacologia come un qualcosa vincolato esclusivamente ai medicinali o all'ambito sanitario significa averne una visione distorta e limitata. Questo non deve sorprendere, dal momento che anche nella definizione legislativa di "medicinale" si parla di "sostanza" nella sua accezione più ampia, venendo a includere così persino il placebo:

"1) ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane;

2) ogni sostanza o associazione di sostanze che può essere utilizzata sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica"

(Decreto Legislativo 219/2006)

Comunque, volendo essere pragmatici, l'interesse di queste "sostanze" è propriamente "farmacologico" nella misura in cui esse si dimostrano appunto "medicinali", capaci cioè di tornare utili come rimedi terapeutici, profilattici o diagnostici al fine di conservare l'integrità dell'organismo, oppure "veleni", capaci di causare variazioni funzionali inutili o dannose all'organismo stesso: questo pragmatismo è del tutto assente nella definizione qui sopra riportata, ove l'unica cosa importante è che la sostanza in questione sia presentata "come avente" certe proprietà, presunte o reali che siano. In particolare la branca della Farmacologia che studia gli effetti nocivi delle sostanze sui sistemi viventi, e sull'organismo umano in particolare, è la Tossicologia.
Si noti, a tal proposito, come non esista un vero e proprio confine fra i termini "medicinale" e "veleno" in quanto la maggior parte dei medicinali, se non tutti, diventano veleni a dosaggi eccessivi; numerosi e variabili fattori quali l'età, l'assetto genetico ed eventuali condizioni patologiche possono rendere tossico un medicinale persino alle normali dosi terapeutiche; inoltre, qualsiasi medicinale può presentare, semplicemente di per sé, una gamma di effetti collaterali che sottolineano come OGNI farmaco debba essere impiegato con accortezza e cautela, MAI alla leggera, sia esso un medicinale su ricetta medica, un farmaco di automedicazione o un rimedio fitoterapico; infine, tanto per mantenere ampia la nostra visione delle cose, si tenga presente come alcuni farmaci (es.: antibiotici) siano in grado di sortire effetti benefici sul nostro organismo esercitando un'azione nociva su altri sistemi biologici.
Concludendo, quando si parla di "veleno" ci si riferisce convenzionalmente a una sostanza per la quale non esistono dosaggi cui possa tornare utile a scopo terapeutico, preventivo o diagnostico ma persino etimologicamente il vocabolo greco "farmakon" significa sia "veleno" sia "medicina"!




2- Presentazione della Sezione

Questa Sezione è suddivisa in due capitoli principali.

Il primo, dedicato alla Farmacodinamica, è incentrato sui meccanismi attraverso cui i farmaci esercitano le loro azioni sull'organismo. Partendo dal concetto di "recettore chimico" ho cercato di illustrare le possibili interazioni fra il farmaco e il suo recettore e le modalità con cui si ottiene la risposta farmacologica. Parallelamente, ho anche trattato i concetti basilari dell'analisi farmacodinamica di un medicinale, spiegando il significato di alcuni termini tecnici e l'utilità che possono avere al fine di ottenere informazioni sul profilo farmacologico del medicinale. Il tutto cercando di sottolineare, periodicamente, come il nucleo della Farmacodinamica sia rappresentato dalle azioni che il farmaco svolge sull'organismo!
Se si vuole conoscere "come" e "perché" un medicinale esercita la propria azione farmacologica, la risposta sta nella Farmacodinamica

Il secondo capitolo, dedicato alla Farmacocinetica, riguarda viceversa le azioni che l'organismo svolge sul farmaco regolandone l'"assorbimento", la "distribuzione" e l'"eliminazione". Quest'ultimo evento comprende anche tutte le trasformazioni biochimiche che costituiscono, nel loro insieme, il "metabolismo" del farmaco! Ho affrontato anche questo capitolo alternando cenni tecnici sui concetti farmacocinetici utili a comprendere le caratteristiche del medicinale considerato a un'analisi dei processi metabolici cui il farmaco è sottoposto dall'organismo.
Quando si desidera conoscere i "dettagli temporali" di un medicinale (dopo quanto tempo agisce? Per quanto tempo agisce? Per quanto tempo rimane nel sangue? Dopo quanto tempo è smaltito dall'organismo? E via dicendo...), è la Farmacocinetica a fornire le risposte

Nonostante facciano parte a tutti gli effetti della Farmacocinetica, ho preferito considerare separatamente sia le biotrasformazioni, cioè le trasformazioni biochimiche che il nostro organismo opera sulle molecole introdotte al suo interno, sia le interazioni farmacologiche, cioè i modi in cui due o più sostanze farmacologicamente attive possono influenzarsi reciprocamente dando luogo a effetti terapeutici o tossici inattesi. Questi due ambiti farmacocinetici rivestono infatti un ruolo pratico e clinico fondamentale.

Infine mi sono permesso di riportare qualche cenno in materia di Farmacovigilanza, l'insieme delle attività di monitoraggio, studio, ricerca, analisi, raccolta, organizzazione e diffusione di alcune reazioni avverse causate dall'impiego dei medicinali presenti in commercio.




3- La Farmacodinamica

La Farmacodinamica è quella parte della Farmacologia che studia le azioni svolte dai farmaci sull'organismo e le relazioni fra la concentrazione di farmaco che si raggiunge all'interno dell'organismo e gli effetti farmacologici che tale farmaco è in grado di produrre sull'organismo stesso.

Il recettore

In base alla semplice definizione qui sopra riportata, la Farmacodinamica può essere intesa come "lo studio dei recettori e delle loro interazioni con i farmaci". Questa non è una definizione rigorosa, intendiamoci, ma rende bene l'idea di come un farmaco, dopo essersi aggirato negli oscuri meandri del nostro organismo non senza subirne l'influenza (e, sotto questo punto di vista, noteremo come la Farmacocinetica la sappia lunga ), riesca a esercitare le proprie azioni, terapeutiche o tossiche che siano.
Il recettore è un componente di una cellula o, comunque, dell'organismo capace di interagire col farmaco dando così inizio a una catena di eventi che condurranno, infine, agli effetti farmacologici osservabili.
Si noti fin d'ora come la stragrande maggioranza dei farmaci esercitino le proprie azioni interagendo con recettori più o meno specifici per essi, sebbene esistano alcune interessanti eccezioni che discuteremo in seguito. Per ora la regola generale, che costituisce il fulcro della Farmacodinamica e di questa trattazione, deve essere: "Il farmaco produce un effetto farmacologico perché ha interagito con uno o più recettori specifici per esso"

L'aggettivo "specifico" deve essere inteso nel modo corretto: l'esempio che, anche didatticamente, è più gettonato riguarda la serratura e la propria chiave. Esistono tanti tipi di serrature ma, per ciascuna, esiste una sola chiave in grado di aprirla e chiuderla. Altre chiavi possono essere della stessa marca, avere forma simile, essere fabbricate con materiali analoghi ma nessuna girerà adeguatamente una volta inserita nella serratura stessa.
In parole povere: ad ogni singola serratura compete una propria chiave. Analogamente per farmaci e recettori!
Volendo estremizzare il concetto di "selettività recettoriale" potremmo asserire che per ciascun recettore esiste una molecola (il farmaco, appunto) ad esso "complementare" in grado di "farla girare" opportunamente. All'atto pratico, sia chiaro, le restrizioni non sono così severe ma il concetto resta valido: per ogni recettore, che ha proprie caratteristiche chimico-fisiche, esiste un farmaco la cui struttura molecolare ha caratteristiche chimico-fisiche complementari, in grado di interagire col recettore in modo più o meno specifico ad esso legandosi e, in tal modo, "attivandolo".
"Attivare" un recettore significa innescare un meccanismo che può fare la differenza fra gli squilibri "patologici" dell'organismo e il ripristino dei normali equilibri "fisiologici", o viceversa. "Attivare" un recettore significa quindi mettere in moto una sequenza di eventi dagli esiti importanti e non trascurabili!

Generalità sui recettori

Cosa possiamo dire di interesse pratico sui recettori? Beh, innanzi tutto sono proprio i recettori a determinare in larga parte il rapporto fra la dose di farmaco somministrato e l'entità degli effetti farmacologici osservati. Ricordiamo che proprio questa relazione è, in definitiva, l'oggetto di studio dell'intera Farmacodinamica!
Il numero complessivo di recettori specifici disponibili per il farmaco spesso ne rappresenta infatti il limite all'efficacia, in quanto una volta che le molecole di farmaco somministrato si sono legate a tutti i recettori presenti, l'effetto è massimo (esistono, come sempre in Farmacologia, eccezioni a questa affermazione: le vedremo in questa stessa sezione!): quest'effetto massimo rappresenta, appunto, l'efficacia del farmaco, di cui riparleremo in seguito.
I recettori sono anche i responsabili della maggiore o minore selettività dell'azione farmacologica di un medicinale. Non è che, ad esempio, sui recettori specifici per la serotonina ci sia scritto "--> SEROTONINA <--" : la molecola di un farmaco interagisce con alcuni recettori e non con altri in virtù delle proprie caratteristiche chimico-fisiche, in particolare dimensioni, struttura e carica elettrica. Naturalmente queste caratteristiche devono essere "complementari" a quelle del recettore stesso.
Più un farmaco si mostra selettivo per un singolo tipo di recettore, più selettive saranno le sue azioni farmacologiche e quindi, anche se non è una regola ferrea, minori saranno i suoi effetti indesiderati, almeno dal punto di vista qualitativo.
I recettori rientrano anche nella definizione di farmaci agonisti e antagonisti, che approfondiremo più oltre: un agonista si lega a un recettore "attivandolo" e l'azione farmacologica osservabile è dovuta proprio a tale attivazione; un antagonista si lega a un recettore "occupandolo", e impedendo quindi che un eventuale altro agonista lo possa attivare, senza però produrre di per sé alcun effetto farmacologico. Si noti come alcuni dei più importanti farmaci oggi in commercio siano antagonisti recettoriali in grado di contrastare l'azione di molecole agoniste che, attivando i propri recettori, si rendono invece responsabili di varie patologie (un esempio su tutti: gli antistaminici nelle terapie antiallergiche mirate a contrastare gli effetti dell'istamina rilasciata in eccesso).

Relazioni dose-risposta

Quando si parla delle relazioni dose-risposta, cioè dei rapporti che sussistono fra la dose di farmaco somministrata e l'entità degli effetti osservati, è importante tenere a mente che non esistono regole assolute: chi sostiene il contrario è un inguaribile ottimista.
Queste relazioni sono importanti perché, come accennato poco sopra, le molecole di farmaco somministrato si legano ai propri recettori e la risposta farmacologica che ne deriva è, in genere, proporzionale al numero di recettori cui il farmaco si lega: quantificare questa proporzionalità è possibile e affascinante , sebbene non sempre facile!
L'organismo umano, anche sotto questo punto di vista, è di una complessità indescrivibile e quindi i concetti basilari nelle relazioni dose-risposta sono stati sperimentati ed estrapolati a partire da sistemi "in vitro", accuratamente controllati, nei quali è in effetti possibile compiere osservazioni dirette senza interferenze o imprevisti.
Queste osservazioni hanno condotto alla realizzazione di grafici, noti come curve dose-risposta, in cui, riportando in ascissa (sull'asse orizzontale) la DOSE di farmaco e in ordinata (sull'asse verticale) l'EFFETTO riscontrato, le curve risultanti hanno un andamento iperbolico: quasi lineare a basse dosi e via via sempre più orizzontale fino ad appiattirsi completamente.

Cosa significa? Significa che per ogni dose somministrata ottengo un effetto corrispondente. Se somministro 1 mg di farmaco ottengo l'effetto A, se somministro 2 mg l'effetto B, se somministro 3 mg l'effetto C, eccetera. Unendo i valori di A, B, C, eccetera ottengo un'iperbole: l'effetto cresce rapidamente per poi crescere più lentamente fino a non crescere più affatto (avete presente la traiettoria di una freccia scoccata in avanti e verso l'alto?!).
La resa di questi grafici migliora se in ascissa, anziché la dose di farmaco, se ne considera il "logaritmo" (è un'operazione puramente matematica che non ha alcun significato biologico o farmacologico: serve solo per avere una visuale più chiara del grafico ): in tal caso la curva passa da un andamento iperbolico a un andamento sigmoide, relativamente piatto alle dosi più basse, per poi stabilizzarsi nella propria pendenza assumendo un andamento quasi rettilineo al crescere della dose e terminando infine in una sorta di "plateau" in cui la risposta osservata si mantiene costante, come mostrato nel grafico qui accanto: in esso sono riportati in ascissa il logaritmo della dose (log D) del farmaco somministrato e in ordinata  la risposta farmacologica (R) osservata. Si noti come, una volta raggiunto il plateau, aumentare ancora la dose non comporti significative variazioni della risposta terapeutica.
E' uno dei più classici, più banali e più frequenti errori del paziente/cliente: la falsa credenza che "più farmaco assumo, più ne trarrò giovamento rispetto ai sintomi della mia patologia".
Niente di più falso e di più pericoloso!!!
Un esempio per chiarire il concetto: se ho la febbre a 39 °C e assumo paracetamolo (es.: Tachipirina®) esso, grazie alle sue proprietà antipiretiche, sarà in grado di abbassarmi la temperatura in modo più o meno proporzionale alla dose che somministro solo finché la curva dose-risposta non raggiunge il "plateau". Dopo di che, aumentare ulteriormente la dose non servirà ad abbassare la febbre ulteriormente: servirà solo a peggiorare gli eventuali effetti collaterali del paracetamolo e, quindi, ad aumentarne la tossicità.
Si noti anche come, in prossimità del "plateau", man mano che si aumenta la dose, la corrispondente risposta aumenti sempre meno, fino a non aumentare più affatto: la risposta massima osservabile per un farmaco, relativa quindi alla dose del "plateau", rappresenta l'efficacia del farmaco, un importantissimo concetto farmacodinamico che approfondiremo più oltre in questa stessa sezione.
Le curve dose-risposta, come spero risulti già intuitivo dall'esempio del paracetamolo, non sono un qualcosa di astratto; anzi, continuando il discorso sui recettori potremmo tranquillamente sostituire all'effetto osservato (R), in ordinata, la quantità di farmaco legato ai propri recettori, in quanto gli effetti osservati sono prodotti proprio dall'attivazione dei recettori da parte del farmaco.
Alla luce di questa considerazione, come potremmo interpretare il grafico sopra riportato? Beh, all'inizio i recettori sono tutti "vuoti" e quindi è facile ("più probabile", termodinamicamente parlando) per le molecole di farmaco trovare recettori disponibili cui legarsi ma, man mano che i recettori sono occupati, il numero di recettori disponibili diminuisce ed ecco che la curva perde pendenza fino a stabilizzarsi nel "plateau": al "plateau" non ci sono più recettori disponibili cui le molecole di farmaco possano legarsi e quindi ogni ulteriore dose di farmaco non produrrà ulteriori effetti terapeutici.

Potenza ed efficacia

Due fra i parametri farmacodinamici più importanti quando si considera un farmaco sono la "potenza" e l'"efficacia". Pochi strumenti sono utili quanto le curve dose-risposta al fine di chiarire questi due concetti!

Nel grafico qui accanto raffigurato, in ascissa e ordinata sono riportate nuovamente il logaritmo della dose di farmaco somministrata e la risposta farmacologica osservata rispettivamente per tre medicinali diversi, A, B e C. Ciascuna delle curve rappresentate è analoga a quella del grafico precedente.
Si noti come l'andamento sigmoide sia simile per i vari farmaci ma come ciascuna curva differisca dalle altre per alcuni aspetti più o meno significativi.

POTENZA: è osservabile in grafici di questo tipo lungo l'asse delle ascisse (quello orizzontale): il farmaco A è poco più potente del farmaco B che è però più potente del farmaco C. La potenza di un farmaco è infatti definita come "la dose necessaria per produrre una risposta farmacologica il cui valore sia il 50% di quella massima producibile". Biochimicamente, la potenza è soprattutto correlabile all'"affinità" del farmaco per i propri recettori e alla "velocità" con cui il recettore attivato è in grado di innescare i processi che porteranno, infine, alla risposta farmacologica osservata.

EFFICACIA: è osservabile lungo l'asse delle ordinate (quello verticale): il farmaco A è poco più efficace del farmaco C che è però più efficace del farmaco B. L'efficacia di un farmaco è infatti definita come "la massima risposta farmacologica osservabile". L'efficacia è biochimicamente correlata soprattutto al modo in cui il farmaco interagisce col proprio recettore e alle caratteristiche del sistema recettore-effettore.

Le conclusioni pratiche sono immediate: nella maggior parte dei casi ed entro certi limiti è possibile ottenere la stessa efficacia con farmaci analoghi ma di diversa potenza semplicemente variando i dosaggi somministrati. Addirittura, a volte, è possibile associare farmaci simili fra loro utilizzando dosaggi inferiori rispetto a quelli normalmente utilizzati per i singoli medicinali e ottenere la stessa efficacia terapeutica (e addirittura qualcosa in più in termini di resa terapeutica) a fronte di una minore incidenza di effetti collaterali.

Recettori di riserva ed effettori

Abbiamo detto che la risposta massima osservabile, o efficacia, corrisponde all'occupazione di tutti i recettori disponibili al legame con le molecole del farmaco. Concettualmente, questa affermazione non fa una piega ed è corretta; tuttavia vari studi sperimentali hanno evidenziato come, in alcuni casi, sia possibile ottenere la risposta massima senza che i recettori del farmaco considerato siano tutti occupati. In questi casi si parla di "recettori di riserva" riferendosi ai recettori che, nell'istante in cui osserviamo la risposta massima, non sono legati al farmaco.
Il fenomeno dei recettori di riserva non deve farci storcere il naso in quanto fra l'istante in cui la molecola di farmaco si lega al proprio recettore e l'istante in cui è prodotto l'effetto risultante possono avvenire numerose reazioni biochimiche di cui l'attivazione del recettore è solo il primo passo.
Si parla quindi di "trasduzione" o di "accoppiamento fra occupazione recettoriale e risposta farmacologica": non è il recettore, bensì l'effettore il responsabile diretto della catena di eventi che culminerà  con l'effetto osservato. Gli effettori sono molecole che "collegano" fra loro le varie eventuali reazioni biochimiche innescate dall'attivazione del recettore da parte del farmaco. E' chiaro, quindi, che se il numero degli effettori disponibili è molto inferiore rispetto al numero dei recettori capaci di innescarli, per mobilitare tutti gli effettori non sarà necessario attivare tutti i recettori.
Le considerazioni qui riportate si riferiscono alle riserve in numero ma esistono anche casi di riserve temporali: mentre i primi sono presenti quando il numero dei recettori è molto maggiore rispetto al numero degli effettori, i secondi sono presenti quando l'effetto dell'attivazione del recettore dura molto più a lungo dell'interazione farmaco-recettore.

Un piccolo riassunto

L'intero discorso espresso fino ad ora può essere riassunto schematicamente come segue:

1- Le molecole di farmaco si legano al recettore e lo attivano.

2- Il recettore attivato innesca uno o più effettori.

3- Gli effettori portano avanti una serie di reazioni biochimiche.

4- Queste reazioni biochimiche culminano nella risposta farmacologica.

5- L'entità della risposta farmacologica è correlata alla dose di farmaco.

Giusto per fare il punto della situazione!

Agonisti e antagonisti

La molecola di un farmaco si lega a un recettore in virtù dell'"affinità" che possiede verso il recettore stesso, affinità dovuta alle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco rispetto al recettore.

AGONISMO: il farmaco è considerato un agonista per quel tipo di recettore se il legame ad esso comporta un'"attivazione" del recettore (e, quindi, tutta la cascata di eventi cui abbiamo accennato precedentemente, compreso l'innesco degli effettori) e, infine, una risposta farmacologica. Ricordiamo che la dose di agonista e l'entità della risposta farmacologica sono correlati dalla curva dose-risposta.

Si parla di agonismo totale quando la risposta farmacologica dell'agonista è la massima possibile, sia che abbia occupato tutti i recettori disponibili sia che intervenga il fenomeno dei recettori di riserva.

Si parla invece di agonismo parziale se la risposta massima che l'agonista è in grado di produrre a occupazione recettoriale completa è inferiore rispetto alla risposta massima di un agonista totale per lo stesso recettore. Purtroppo non sono ancora noti con sicurezza e precisione i motivi per cui un agonista parziale non sia capace di produrre una risposta farmacologica equivalente a quella prodotta da un agonista totale: gli agonisti parziali hanno mostrato di avere affinità per i recettori analoga, e in alcuni casi superiore, a quella degli agonisti totali e sono inoltre in grado di occupare tutti i recettori disponibili.

ANTAGONISMO: il farmaco è un antagonista per quel tipo di recettore se il legame ad esso comporta l'"occupazione" del recettore stesso senza però che sia attivato. Un antagonista che si lega al recettore impedirà che lo stesso recettore sia legato dall'agonista e, quindi, che il recettore sia attivato.

Si parla di antagonismo competitivo quando, in presenza di una concentrazione fissa di agonista, concentrazioni via via crescenti di antagonista inibiscono progressivamente la risposta farmacologica fino a prevenirla completamente per dosi di antagonista sufficientemente alte. In altre parole un antagonista competitivo combatte con l'agonista per il legame col recettore. A parità di fattori riuscirà a spuntarla chi avrà la maggiore affinità per quel recettore ma è intuitivo come una maggiore affinità dell'agonista possa essere surclassata da un numero in proporzione ancora maggiore di molecole di antagonista. In presenza di una concentrazione fissa di antagonista competitivo, un agonista potrà continuare a dare la stessa risposta farmacologica solo se la sua concentrazione, e quindi la dose, verrà aumentata. Si noti come in alcuni casi un agonista parziale possa agire da antagonista competitivo nei confronti di un agonista totale!

Si parla di antagonismo irreversibile o non competitivo quando l'antagonista si lega al recettore in modo permanente (o quasi ) in virtù dell'altissima affinità verso il recettore stesso. Una volta che un antagonista irreversibile si è legato a un recettore, questo rimarrà indefinitamente indisponibile per un eventuale legame con un agonista. La durata di questa indisponibilità dura in genere finché il recettore non è rinnovato: si parla di "turnover" recettoriale riferendosi proprio alla durata del recettore prima che l'organismo lo degradi risintetizzandone un altro.

Esistono anche altri tipi di antagonismo che non prevedono l'interazione del farmaco con un recettore specifico. Si parla di antagonismo chimico o antidotismo quando una sostanza antagonizza l'azione di un'altra legandosi direttamente a essa e rendendola così incapace di svolgere le proprie azioni nell'organismo. Si parla invece di antagonismo fisiologico quando gli effetti di una sostanza contrastano gli effetti di un'altra sostanza agendo su recettori completamente diversi e, facilmente, con differenti meccanismi d'azione.

Meccanismi di trasduzione

In generale, i recettori cui si legano i farmaci si trovano sulla superficie esterna delle cellule ma l'azione del farmaco si esplica in ambito intracellulare e il segnale emesso dall'attivazione del recettore deve quindi attraversare la membrana plasmatica (il "confine fisico" della cellula ) e raggiungere l'interno della cellula stessa. I vari meccanismi di trasduzione impiegano altrettanti stratagemmi, più o meno complessi e ingegnosi, per condurre il segnale attraverso tale barriera o, in alcuni casi, è addirittura il farmaco stesso a doverla attraversare, in quanto il recettore è situato dentro la cellula.

RECETTORI INTRACELLULARI: di solito i recettori intracellulari competono a quelle molecole abbastanza liposolubili da poter attraversare con una certa facilità la membrana plasmatica, quali l'ossido di azoto e vari ormoni (es.: corticosteroidi, ormoni sessuali, ormoni tiroidei).
Le azioni degli ormoni sui propri recettori intracellulari sono state studiate in modo approfondito ed è ormai chiaro come le sostanze ormonali stimolino la trascrizione di geni nel nucleo della cellula attraverso il legame con specifiche sequenze di DNA situate vicino al gene la cui espressione deve essere regolata. Questo meccanismo d'azione spiega come gli ormoni producano i loro effetti solo a partire da un certo lasso di tempo variabile fra alcuni minuti e molte ore (il tempo richiesto per la sintesi di nuove proteine) e come gli effetti possano persistere per ore o giorni dopo la scomparsa dell'ormone dall'organismo (il tempo di "turnover" per le proteine sintetizzate).

RECETTORI ENZIMATICI TRANSMEMBRANA: si tratta di enzimi situati nella membrana plasmatica, caratterizzati da un sito extracellulare, che funge da recettore per il farmaco, e da un sito intracellulare, che funge da effettore.
Questo è il meccanismo di trasduzione tipico dell'insulina, tanto per fare un esempio. Una volta che l'effettore è attivato, esso innesca una catena di eventi che conducono all'azione farmacologica. Gli enzimi individuati in questi meccanismi di trasduzione comprendono tirosin-chinasi, serin-chinasi e guanilil-ciclasi: l'attività enzimatica, qualsiasi essa sia, è intrinseca alla porzione intracellulare del recettore. In altre parole, il recettore e l'effettore coesistono nella stessa struttura.

RECETTORI PER LE CITOCHINE: sono recettori molto simili ai precedenti ma l'effettore è una molecola completamente distinta e separata.
Di nuovo il recettore presenta una porzione extracellulare, che lega il farmaco, e una intracellulare, che attiva l'effettore. Quest'ultimo è rappresentato da un enzima appartenente alla famiglia delle "chinasi Janus" o JAK, il quale si lega alla porzione intracellulare del recettore attivato. Il JAK attivato attiva a sua volta un'altra famiglia di proteine, note come "trasduttori del segnale ad attivatori di trascrizione" o STATs che, infine, interverranno nel nucleo regolando la trascrizione di geni specifici. Questo tipo di trascrizione riguarda, fra gli altri, l'ormone della crescita (GH), l'eritropoietina e varie tipologie di interferone.

RECETTORI A CANALE IONICO: la maggior parte dei farmaci utilizzati in terapia coinvolge, direttamente o indirettamente, il flusso ionico attraverso specifici canali transmembrana. Molte delle azioni fisiologiche cellulari sono mediate dall'entrata e/o dall'uscita dalla cellula di ioni in seguito all'attivazione di specifici canali.
Un farmaco in grado di interagire con l'attivazione o col funzionamento di questi specifici canali, è anche in grado di agire sulle azioni cellulari da essa controllate. La maggior parte dei trasmettitori nervosi, fra cui acetilcolina, glutammato e acido γ-aminobutirrico (GABA) funzionano proprio in associazione con recettori che trasmettono, attraverso la membrana plasmatica, segnali capaci di variare il flusso di specifici ioni attraverso i rispettivi canali ionici.

RECETTORI ASSOCIATI A PROTEINE G: quest'ultimo gruppo di meccanismi trasduzionali è, a mio avviso, il più avvincente!
Il recettore è rappresentato da una molecola extracellulare cui il farmaco si lega in modo più o meno specifico. Questo legame attiva il primo effettore, una struttura proteica situata sul lato intracellulare della membrana plasmatica e nota come proteina G. La proteina G attivata attiva a sua volta, tramite il metabolismo del GTP, un altro effettore, in genere rappresentato da un enzima o da un canale ionico: infine sarà attivato un "secondo messaggero" intracellulare, in genere rappresentato da AMPc, Ca2+ o fosfatidil-inositoli. Questi tre sistemi sono stati studiati ampiamente (si noti come in alcuni distretti dell'organismo l'AMPc si sostituito dal GMPc: il succo del discorso comunque non cambia!).
Tutte le proteine G, come ho accennato, sfruttano il metabolismo del GTP nell'espletamento delle proprie azioni: il recettore attivato dal legame con l'agonista promuove la fosforilazione (cioè il legame a una molecola di ione fosfato PO3- ) della proteina G cui è normalmente legato il GDP.
Tramite fosforilazione, si forma quindi un complesso "proteina G-GTP" capace di regolare l'attività dell'effettore (le trasformazioni del GTP sono completamente reversibili ed è sufficiente l'idrolisi, che comunque avviene abbastanza lentamente, per ripristinare il GDP sulla proteina G facendola tornare a uno stato di "standby").
Il fatto che questi meccanismi trasduzionali implichino una certa complessità è importante dal punto di vista pratico in quanto alcuni agonisti hanno la possibilità di restare legati al proprio recettore solo per alcuni millisecondi: se l'attivazione dell'effettore non fosse mediata dal metabolismo del GTP, la durata dell'azione sarebbe infinitesimale, mentre in realtà la durata dell'azione dell'effettore dipende dalla durata del legame fra il GTP e la proteina G (ciò permette una forte amplificazione del segnale), piuttosto che dalla durata del legame fra l'agonista e il proprio recettore (questa osservazione è strettamente connessa col discorso fatto a proposito dei recettori di riserva).
L'AMPc è coinvolto come secondo messaggero nell'azione di vari ormoni (es.: glucagone, LH, FSH) e di alcuni neurotrasmettitori (es.: serotonina sui recettori 5HT4). La proteina G associata all'AMPc è nota come proteina Gs. Essa è in grado di attivare l'enzima adenil-ciclasi che rappresenta l'effettore e che converte l'ATP in AMPc. L'AMPc regolerà la rimanente porzione del meccanismo. Analoga a Gs c'è Gi: le due sigle si riferiscono rispettivamente alle azioni "stimolanti" o "inibitorie" che queste due proteine G sono in grado di mediare. Il meccanismo di funzionamento di Gi è analogo a quello di Gs. L'unica differenza è che il complesso Gi-GTP inibisce l'attività dell'adenil-ciclasi e, quindi, interferisce con la trasformazione dell'ATP in AMPc, inibendo così le azioni di quest'ultimo.
Il Ca2+ e i fosfatidil-inositoli sono invece coinvolti nell'azione di vari neurotrasmettitori (es.: acetilcolina sui recettori M, catecolamine sui recettori α1, serotonina sui recettori 5HT2) e fattori di crescita. La proteina G coinvolta è nota come Gq e, dopo fosforilazione, attiva la fosfolipasi-C (PL-C). Questo effettore è in grado di scindere il fosfatidil-inositolo-4,5-bifosfato in inositolo-1,4,5-trifosfato (IP3) e diacil-glicerolo (DAG), coinvolti rispettivamente nell'attivazione delle protein-chinasi-C (PKC) e nella liberazione di Ca2+ dai depositi intracellulari. Si noti come il meccanismo trasduzionale della PL-C sia persino più complesso di quello del AMPc!

"Down-regulation" e desensibilizzazione

"DOWN-REGULATION": è un fenomeno che limita l'intensità e la durata dell'azione di alcune sostanze in seguito a variazioni che coinvolgono i recettori enzimatici transmembrana. La "down-regulation" consiste, essenzialmente, nella diminuzione del numero dei recettori.
Si tratta, in qualche modo, di un evento fisiologico in quanto una volta che il farmaco si è legato al proprio recettore attivandolo, entro un tempo relativamente breve il complesso recettore-farmaco viene degradato e il recettore viene successivamente risintetizzato. E' intuitivo che se la velocità di degradazione del complesso recettore-farmaco è maggiore della velocità di sintesi del nuovo recettore, a lungo andare ci sarà una diminuzione del numero di recettori disponibili. Conseguentemente, la capacità complessiva di risposta della ellula al farmaco diminuirà a sua volta.

DESENSIBILIZZAZIONE: è un fenomeno che riguarda direttamente la diminuzione della risposta farmacologica nel tempo.
La principale differenza con la down-regulation consiste nella "reversibilità del fenomeno": con la desensibilizzazione, la risposta farmacologica, inizialmente completa e ottimale, diminuisce gradatamente in un intervallo di tempo che va da pochi secondi a pochi minuti, perfino in presenza di agonista, ma questa diminuzione è in genere reversibile e, a partire da qualche minuto dalla rimozione dell'agonista, una successiva esposizione del recettore al farmaco fornirà una risposta piena. La desensibilizzazione riguarda vari tipi di recettore ma i meccanismi biochimici coinvolti sono, in generale, ancora oggetto di studio.

Selettività della risposta farmacologica

Credo di non esagerare affermando che NESSUN farmaco causi soltanto un unico e specifico effetto. In genere un medicinale è classificato in base ai suoi effetti terapeutici o alle sue indicazioni ma è sempre presente un numero variabile di altri effetti, noti come effetti collaterali o effetti indesiderati, che non solo non comportano benefici ai fini terapeutici ma, addirittura, sono spesso fonte di disturbi più o meno gravi per l'organismo.
Questo spettro di effetti, alla luce del lungo discorso presentato fino ad ora sull'attivazione dei recettori e sui vari meccanismi trasduzionali responsabili della risposta farmacologica, non deve sorprendere in quanto è assai difficile per un farmaco attivare un unico recettore. Al di là della specificità che un medicinale può avere per un certo recettore, esiste infatti un numero di tipologie recettoriali straordinariamente alto (circa 105) che giustifica, a livello probabilistico, interazioni indesiderate. Per di più, anche ipotizzando l'interazione specifica con un unico recettore, esso si troverebbe comunque in molti distretti dell'organismo, mediando quindi lo stesso effetto in zone che non dovrebbero essere coinvolte nell'azione terapeutica e coinvolgendo reazioni biochimiche estranee all'azione terapeutica stessa.
Così, rigorosamente parlando, dovremmo parlare di SELETTIVITA' di un farmaco piuttosto che di "specificità", in quanto quest'ultimo è un concetto più ideale che reale. La selettività può essere convenzionalmente valutata in termini di effetti terapeutici ed effetti tossici, fermo restando che non esiste una distinzione oggettiva fra i due se non nella misura in cui somministriamo un farmaco per il benessere dell'organismo.
Si noti come non sempre un effetto terapeutico e un effetto tossico siano mediati da recettori differenti o da sequenze di reazioni biochimiche distinte: non in rari casi l'effetto tossico rappresenta semplicemente un'estensione dell'effetto terapeutico (es.: l'ipoglicemia da insulina o l'emorragia da warfarin), dipendente soprattutto dalla dose o dalla durata della terapia. In questi casi può essere necessario associare alla terapia tutta una serie di accorgimenti utili a evitare il manifestarsi dell'effetto tossico; in altri casi il dosaggio cui compaiono effetti tossici può essere evitato ricorrendo all'associazione di due principi attivi con effetti terapeutici simili (es.: diuretico + vasodilatatore nel controllo dell'ipertensione).
Per quanto riguarda invece gli effetti mediati dallo stesso recettore ma situato in tessuti diversi o capace di attivare più effettori, il discorso si complica. In questi casi, oltre agli accorgimenti su dosaggio ed eventuali associazioni di principi attivi, la selettività può essere aumentata somministrando direttamente il farmaco nella zona di pertinenza del disturbo o, comunque, nella zona in cui il farmaco stesso dovrà preferibilmente agire  (es.: somministrazione bronchiale di antiinfiammatori steroidei nella terapia dell'asma).
Quando effetto terapeutico ed effetto tossico è invece mediato da recettori diversi, la Chimica Farmaceutica diventa la nostra migliore amica! Numerosi farmaci sono stati sottoposti a studi riguardanti le loro relazioni struttura-attività (SAR). In altre parole si è cercato di capire, alla luce della struttura chimica della molecola, quali parti di essa interagissero con un recettore e quali altre con un altro. Dopo di che si è cercato di intervenire sulla struttura stessa modificandola in modo più o meno marcato al fine di favorire l'attivazione di un recettore e di sfavorire l'attivazione di un altro (o di modificarne il profilo farmacocinetico).

Variabilità nella risposta farmacologica

Sebbene l'efficacia e il profilo farmacologico di ogni medicinali siano stati ampiamente studiati e documentati prima dell'immissione in commercio del farmaco stesso, gli individui possono presentare variazioni anche considerevoli nel modo di rispondere al farmaco; addirittura lo stesso individuo, in due occasioni differenti, può rispondere in modo diverso al medesimo farmaco somministrato alla medesima dose. I modi e l'entità in cui questa variabilità può manifestarsi nella popolazione sono parecchi ma una sommaria classificazione può essere considerata come segue:

IDIOSINCRASIE: si tratta di "risposte insolite", "statisticamente rare" e, quindi, non osservabili nella maggior parte dei soggetti. Le risposte idiosincrasiche sono in genere dovute a fattori genetici relativi al metabolismo dei farmaci o a meccanismi allergici o comunque immunologici. Purtroppo le idiosincrasie sono difficilmente prevedibili al momento della prima somministrazione e comprendono le reazioni di ipersensibilità.

IPOREATTIVITA' e IPERREATTIVITA': si tratta di "variazioni quantitative" nella risposta farmacologica. In pratica l'effetto osservato è minore o maggiore rispetto a quello normalmente riscontrabile nella maggior parte della popolazione. Queste variabilità comprendono l'abitudine o tolleranza a un farmaco, così come la tachifilassi.




4- La Farmacocinetica

La Farmacocinetica è quella parte della Farmacologia che studia le azioni svolte dall'organismo sui farmaci nonché le relazioni fra la "dose" di farmaco somministrata e la "concentrazione" di farmaco che si raggiunge all'interno dell'organismo stesso.

In cosa consiste la Farmacocinetica?

Il "viaggio" che un farmaco compie all'interno del nostro organismo dopo l'assunzione può essere schematicamente articolato in varie tappe. Il culmine di questo viaggio è, come abbiamo visto dal punto di vista farmacodinamico, l'azione farmacologica del medicinale (in ultima analisi essa è il fine per cui il farmaco è stato somministrato ) ma essa tuttavia rappresenta solo un "intermezzo" fra l'introduzione del farmaco nel nostro organismo e il suo smaltimento da parte dell'organismo stesso.
Vediamo quali sono queste tappe che, nel loro insieme, costituiscono proprio l'oggetto di studio della Farmacocinetica.

ASSORBIMENTO: una volta somministrato, cioè introdotto nell'organismo per varie vie (orale, iniettiva, inalatoria, rettale, eccetera) il farmaco verrà assorbito. Quando si parla di "assorbimento" ci si riferisce al passaggio del farmaco dai fluidi biologici nei quali è stato somministrato al sangue.
L'unico caso in cui non si verifica un assorbimento vero e proprio è l'iniezione endovenosa: quando un farmaco è iniettato direttamente nel sangue, la somministrazione e l'assorbimento coincidono e la "biodisponibilità" del farmaco, un concetto farmacocinetico fondamentale del quale riparleremo più oltre, è sempre pari al 100%, per forza di cose!
L'assorbimento consiste quindi nel passaggio di un farmaco dalla sede di somministrazione alla circolazione sistemica. Quando si parla di assorbimento assumono particolare rilevanza l'entità e la velocità con cui esso avviene: entrambe queste caratteristiche dipendono dalle proprietà chimico-fisiche dei farmaci e dalla via di somministrazione utilizzata.
Consideriamo ad esempio la somministrazione per via orale: possono influenzare sia l'entità che la velocità dell'assorbimento numerosi fattori quali il cibo, la contemporanea somministrazione di altri farmaci o stati patologici dell'apparato digerente. In genere (ma non sempre!) questi fattori riducono o rallentano l'assorbimento, quindi si potrà avere, ad esempio, un diminuito effetto terapeutico.

DISTRIBUZIONE: i vasi sanguigni sono un'intricata rete che avvolge e penetra ogni organo e tessuto del nostro organismo. Concettualmente è un sistema di trasporto efficientissimo attraverso il quale ogni singola cellula ottiene le sostanze di cui ha bisogno e si libera delle sostanze di rifiuto. Attraverso la "distribuzione", un farmaco assorbito nel sangue passa dal sangue stesso ai tessuti: non tutti i farmaci, però, si distribuiscono a TUTTI i tessuti, e non tutti i farmaci che si distribuiscono a un dato tessuto lo fanno in modo quantitativamente uguale.
La distribuzione è un evento che dipende soprattutto dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco, le quali possono quindi influire notevolmente sul profilo farmacocinetico, oltre che farmacodinamico. La distribuzione dipende in particolare da fattori quali la liposolubilità, il flusso ematico locale e il legame del farmaco alle proteine plasmatiche.
Nel sangue un farmaco può essere infatti "libero" oppure legato a proteine plasmatiche. Esistono molte proteine plasmatiche: mentre l'albumina tende a legare i farmaci acidi, l'a1-glicoproteina acida e le lipoproteine tendono a legare i farmaci basici. Si noti come soltanto la quota libera di un farmaco sia in grado di uscire dal letto capillare e di raggiungere gli organi bersaglio e quelli deputati al suo metabolismo ed escrezione!
Il legame tra farmaco e proteine è comunque facilmente dissociabile e reversibile: vi è pertanto un equilibrio dinamico tra la quota di farmaco libera e la quota legata.
La distribuzione dei farmaci ed il legame farmaco-proteico possono essere modificate in condizioni fisiologiche e patologiche o in presenza di altri farmaci, con possibile insorgenza di effetti indesiderati quali, ad esempio, un'aumentata quota di farmaco libero (e, quindi, attivo).

Fra le CONDIZIONI FISIOLOGICHE va menzionata essenzialmente l'età in relazione a variazioni della composizione biochimica dell'organismo.
Nel neonato, ad esempio, l'elevata percentuale di acqua corporea (circa 75%) e la bassa percentuale di tessuto adiposo possono influenzare significativamente la distribuzione di alcuni farmaci. Inoltre la quantità e la capacità legante dell'albumina neonatale sono minori rispetto all'adulto e la quota libera di alcuni farmaci (es.: penicilline, fenitoina, fenobarbitale), può essere aumentata predisponendo ad effetti indesiderati. Anche nell'anziano la distribuzione dei farmaci può essere soggetta a modificazioni: la situazione è diametralmente opposta a quella appena considerata per il neonato (l'acqua corporea totale diminuisce, mentre la percentuale di tessuto adiposo aumenta). Si può quindi affermare che, in generale, aumenta il Volume di Distribuzione (Vd) dei farmaci liposolubili e si riduce invece quello dei farmaci idrosolubili (discuteremo fra poco di cosa sia il Volume di Distribuzione). Nell'anziano è inoltre spesso rilevabile una riduzione dei livelli di albumina e un aumento dell'a1-glicoproteina acida: un aumento significativo della frazione libera nell'anziano è stato documentato per farmaci quali l'acido valproico, l'acetazolamide e alcuni antinfiammatori non steroidei (FANS).

Fra le CONDIZIONI PATOLOGICHE il legame dei farmaci con le proteine plasmatiche assume importanza perchè può modificarsi in diverse situazioni.
Un primo esempio: negli stadi avanzati di malattie epatiche croniche, come la cirrosi, si può determinare una condizione di "ipoalbuminemia" con diminuzione del legame proteico dei farmaci acidi che, come accennato, si legano preferenzialmente a questa proteina. L'aumento della quota libera di alcuni farmaci, tra cui fenitoina e salicilati, può comportare un aumentato rischio di effetti indesiderati in epatopazienti ipoalbuminemici, sebbene la portata clinica di questa situazione rimanga oggetto di studi.
Un'analoga situazione si può presentare nell'insufficienza renale in cui, per la diminuzione della concentrazione di albumina, per l'alterata struttura dei siti di legame e per l'accumulo di sostanze endogene che competono con i siti di legame proteico,si può verificare una significativa riduzione del legame di molti farmaci acidi, tra cui i salicilati, i sulfamidici, la fenitoina e la furosemide.
Infine, poiché il legame dei farmaci con le proteine plasmatiche è in genere debole e non selettivo, molti farmaci con proprietà fisico-chimiche simili possono competere tra loro (e/o con sostanze endogene) per gli stessi siti di legame. Farmaci con elevata affinità per i siti di legame possono "spiazzare" farmaci con minore affinità aumentando la quota di farmaco attivo a livello dei siti d'azione.

Tuttavia le implicazioni tossicologiche dei fenomeni di spiazzamento sono, in generale, rare: l'aumento della quota libera può rinforzare l'effetto farmacologico ma tale potenziamento è solo transitorio dal momento che aumenta anche la quota di farmaco disponibile per il metabolismo e l'escrezione! Si avrà quindi un nuovo equilibrio con una quantità di farmaco totale minore ma con una concentrazione di farmaco libero sovrapponibile a quella precedente l'aggiunta del farmaco spiazzante.
Conseguenze cliniche possono invece manifestarsi quando il farmaco spiazzato sia legato per più del 90%, abbia un piccolo volume di distribuzione ed un basso indice terapeutico, soprattutto poi se lo spiazzamento sia associato ad un fenomeno di inibizione metabolica.
In queste condizioni l'aumento della quota libera può portare, in effetti, alla comparsa di effetti tossici. Un esempio tipico è l'anticoagulante orale warfarin: i pazienti possono presentare gravi episodi emorragici se trattati con farmaci acidi che presentano elevata affinità per i siti di legame con l'albumina (es.: fenilbutazone, sulfinpirazone, salicilati e sulfamidici). Si noti come gli eventi avversi all'interno di questa casistica sono più frequenti con il fenilbutazone che, oltre a spiazzare l'anticoagulante dal legame con l'albumina, ne inibisce il metabolismo.
Il fenomeno dello spiazzamento può interessare anche sostanze endogene, come nel caso dell'interazione bilirubina-sulfamidici, causa nel passato di pericolose complicazioni iatrogene dell'ittero postnatale: nel neonato, che ha già fisiologicamente una ridotta capacità di coniugare la bilirubina con acido glucuronico, i livelli di bilirubina non coniugata e circolante legata all'albumina si innalzano nei primi giorni di vita (si parla di ittero postnatale). A causa dello spiazzamento dalla proteina circolante da parte del sulfamidico, l'aumento della quota libera di bilirubina può portare a importanti depositi nei nuclei della base, dando luogo a un'encefalopatia tossica chiamata kernittero o ittero nucleare.

ELIMINAZIONE: dal punto di vista farmacocinetico l'"eliminazione" è molto più dello smaltimento del farmaco dall'organismo. Certo, l'evento finale è sicuramente questo ma il concetto coinvolge il farmaco già molto prima e comprende anche tutte le "trasformazioni" e le "razioni biochimiche" che il farmaco subisce ad opera dell'organismo e che, nel loro insieme, ne costituiscono il "metabolismo".
Se introduco una molecola nell'organismo, è sufficiente che essa venga trasformata in un'altra molecola (per quanto simile, comunque diversa) affinché possa essere considerata "eliminata". In generale la strategia su cui si basano le varie biotrasformazioni consiste nel rendere la molecola più "idrosolubile" in modo che possa più facilmente essere smaltita dall'organismo: sebbene esistano rimarchevoli eccezioni, il sito più importante nel quale avvengono le biotrasformazioni è il fegato e il sito più importante attraverso cui il farmaco viene smaltito è il rene. Per l'importanza che rivestono le biotrasformazioni non solo in ambito prettamente farmacocinetico ma anche clinico, ho preferito trattarle più approfonditamente in un capitolo a parte, che segue a questo sulla Farmacocinetica.
Tuttavia mi permetto qui di accennare qualcosa sulle implicazioni cliniche che possono essere causate da un'alterazione dei processi metabolici: l'attività degli enzimi coinvolti nei processi di biotrasformazione è controllata da fattori genetici, fisiologici, patologici e ambientali.

Dei FATTORI GENETICI parleremo diffusamente a proposito del polimorfismo genetico. Deve però essere chiaro fin d'ora come gli enzimi (sono proteine!) che intervengono nel metabolismo dei farmaci siano controllati geneticamente: i soggetti che presentano una ridotta capacità di inattivare alcuni farmaci sono esposti ad un aumentato rischio di reazioni tossiche, se trattati con dosi standard.

I FATTORI FISIOLOGICI implicati includono ancora l'età: nel neonato, particolarmente se prematuro, la capacità metabolica epatica è ridotta in quanto molti enzimi sono carenti o inattivi ed il raggiungimento di una normale capacità metabolica avviene in tempi diversi dipendenti sia dal farmaco che dalla specifica via metabolica. In particolare, sembrano essere maggiormente deficitarie le reazioni di ossidazione e la glucuroconiugazione, mentre l'acetilazione, la solfoconiugazione e l'attività idrolasica sono già piuttosto attive.
Un buon esempio di tossicità neonatale da farmaci dovuta ad una deficitaria metabolizzazione è rappresentato dal cloramfenicolo, che nel neonato può causare la "sindrome del bambino grigio", caratterizzata da distensione addominale, vomito, diarrea, cianosi periferica, ipotermia, insufficienza circolatoria, depressione respiratoria, e dovuta ad un'insufficiente coniugazione del farmaco con acido glucuronico e ridotta escrezione renale del farmaco non coniugato. Particolarmente rischiosa è poi la somministrazione di morfina che può determinare depressione respiratoria e crisi convulsive come conseguenza del difettoso metabolismo associato all'immaturità del sistema nervoso centrale.
Anche l'anziano presenta una ridotta capacità di biotrasformazione epatica dei farmaci, riconducibile alla riduzione della massa epatica e del flusso ematico epatico. In particolare, sembrerebbe che le reazioni di ossidazione siano più compromesse con l'età rispetto a quelle di coniugazione. Inoltre l'anziano, a parità di dose somministrata, presenta comunque concentrazioni plasmatiche più elevate di numerosi farmaci rispetto al giovane adulto, fenomeno che contribuisce a spiegare la maggiore frequenza di reazioni indesiderate dose-dipendenti riscontrate con l'aumentare dell'età, in particolare con farmaci cardiovascolari e attivi sul sistema nervoso centrale.

Fra i FATTORI PATOLOGICI il primo che viene in mente è rappresentato da malattie epatiche (es.: cirrosi, epatopatia alcolica, epatite virale, neoplasie) tali da poter influenzare la cinetica dei farmaci  eliminati prevalentemente attraverso una biotrasformazione epatica, dal momento che, come sarà ormai chiaro, il fegato svolge un ruolo centrale nel metabolismo della maggior parte dei farmaci.

Sono da menzionare anche i FATTORI FARMACOLOGICI, riferiti all'assunzione di altri medicinali e, più in generale, di sostanze (es.: fumo, alcool, bevande, cibi) capaci di interagire col farmaco somministrato.
Si tratta di vere e proprie interazioni farmacologiche, argomento di cui parleremo in modo approfondito più avanti. Per il momento è importante notare come non tutte le interazioni teoricamente possibili, e sono davvero tantissime, hanno rilevanza clinica: in generale sono significative solo le interazioni che vedono una potente attività induttrice o inibitrice rivolta agli enzimi epatici coinvolti, oppure quelle in cui il farmaco la cui cinetica viene modificata è in gran parte metabolizzato dall'enzima indotto o inibito, oppure ancora quelle in cui l'Indice Terapeutico del medicinale oggetto dell'interazione è particolarmente ristretto.
Nel caso dell'induzione metabolica, l'attività enzimatica aumenta in seguito alla somministrazione cronica di alcuni farmaci quali fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina, e l'antitubercolare rifampicina. Questo fenomeno causa una riduzione dell'efficacia di alcuni farmaci contemporaneamente somministrati e ciò rende spesso necessario un aumento del loro dosaggio.

Dose e concentrazione

I termini "dose" e "concentrazione" riferiti a un farmaco si prestano spesso a generare confusione e, altrettanto spesso, sono considerati sinonimi anche quando si riferiscono a contesti completamente diversi.
Se parliamo di un farmaco senza riferimenti alla sua somministrazione, allora i due termini possono in effetti essere usati in modo intercambiabile, almeno concettualmente: indicano infatti "la quantità di principio attivo presente nella forma farmaceutica considerata" (es.: in una compressa di Moment® la dose di ibuprofene presente è 200 mg; nello sciroppo Froben® il flurbiprofene è presente alla concentrazione del 5%; eccetera). Parlando di un farmaco "di per sé" la dose e la concentrazione indicano entrambe, seppure in termini diversi, la quantità di principio attivo, o di qualsiasi altro componente cui ci si riferisca, presente nel farmaco stesso.
Se però consideriamo un farmaco introdotto nell'organismo, i due termini indicano concetti completamente differenti e non sono più sinonimi: la DOSE diventa allora la "quantità di farmaco che è stato somministrato" (es.: 200 mg di ibuprofene in seguito all'assunzione di una compressa di Moment®) mentre la CONCENTRAZIONE è "la quantità di farmaco presente, ad ogni istante, nell'organismo" stesso o in un suo distretto particolare. Per esempio la "concentrazione" di ibuprofene nel sangue a seguito della somministrazione di una compressa di Moment® non sarà mai 200 mg, in quanto la biodisponibilità è inferiore al 100%.

Di certo i due concetti sono correlati e in effetti sarebbe corretto affermare che la farmacodinamica studia le relazioni dose-effetto nella misura in cui riguardano i rapporti fra concentrazione ed effetto stesso mentre la farmacocinetica studia le relazioni dose-effetto nella misura in cui riguardano i rapporti fra dose e concentrazione: la concentrazione, insomma, è il "momento di incontro" fra Farmacodinamica e Farmacocinetica.
Questo significa che se somministro una dose di farmaco, la concentrazione del principio attivo nei vari tessuti e organi sarà determinata, ad ogni istante, da tutte le azioni che l'organismo svolgerà sulla molecola durante l'assorbimento nel circolo sanguigno, la distribuzione dal circolo sanguigno ai vari tessuti, le biotrasformazioni ad opera di enzimi specifici e l'eliminazione dall'organismo stesso tramite urina, feci, sudore, ventilazione o quantaltro.
In altre parole: da tutti gli aspetti farmacocinetici del medicinale in questione!

La concentrazione di un farmaco all'interno dell'organismo cui è stato somministrato varia quindi da istante a istante, a partire dal momento in cui esso è stato assunto: in generale, tutti i fattori capaci di influire significativamente su queste variazioni sono di natura farmacocinetica.
Durante la somministrazione di un farmaco, le sue concentrazioni nell'organismo tenderanno a salire; durante l'eliminazione (un termine di più ampio respiro rispetto a quanto il suo significato potrebbe indurre a pensare...), le sue concentrazioni tenderanno a diminuire.

Clearance e Volume di distribuzione

La "clearance" e il "volume di distribuzione" sono concetti basilari della Farmacocinetica almeno quanto i concetti di "potenza" ed "efficacia" lo sono per la Farmacodinamica.

CLEARANCE (Cl): è una misura della "capacità dell'organismo di eliminare il farmaco". Concettualmente, la clearance rappresenta i "buchi" del contenitore-organismo attraverso cui il farmaco somministrato fuoriesce (avete presente uno scolapasta?! ): è a causa della clearance che, entro tempi più o meno brevi, l'organismo smaltisce il farmaco.
Siccome ci sono diverse vie attraverso cui un farmaco può essere smaltito dall'organismo (così come esistono diverse vie attraverso cui un farmaco può essere somministrato), la Cl potrà essere definita in relazione a ciascuna di queste vie. La Cl "totale" del farmaco sarà la SOMMA della Cl riferita a ciascuna via di eliminazione. Non solo: la Cl è anche definibile rispetto a un determinato fluido biologico nel quale si consideri la concentrazione del farmaco e le sue variazioni. Insomma, la Cl è un parametro assolutamente relativo e, quando la si considera, è bene non commettere l'errore di confonderla o di fraintenderne il significato. In generale la Cl più importante è quella renale, in quanto la maggior parte dei farmaci è eliminata dall'organismo con le urine.

VOLUME DI DISTRIBUZIONE (Vd): è una "misura dello spazio apparente dell'organismo disponibile per contenere il farmaco". Sempre concettualmente, rappresenta l'insieme degli spazi cui il farmaco può accedere dal sangue, distribuendovisi in modo più o meno omogeneo.
L'aggettivo "omogeneo" è la chiave per comprendere come mai il volume di distribuzione sia una misura di spazio apparente: esso può infatti superare di gran lunga il reale volume dei distretti dell'organismo in quanto rappresenta il volume necessario a contenere tutto il farmaco presente nell'organismo qualora il farmaco stesso fosse distribuito in modo omogeneo con la stessa concentrazione presente nel sangue.
All'atto pratico, invece, capita di rado che un farmaco si distribuisca "omogeneamente" fra sangue e tessuti extravascolari: un farmaco con un elevato volume di distribuzione presenterà concentrazioni maggiori nei compartimenti extravascolari rispetto al sangue; viceversa un farmaco con un piccolo volume di distribuzione resterà confinato nei vasi sanguigni piuttosto che distribuirsi ai vari tessuti.
Quando, riferendosi al volume di distribuzione, si parla di "compartimenti dell'organismo", ci si riferisce a veri e propri distretti fisici cui il farmaco può accedere e in cui si distribuirà in base alle proprie caratteristiche chimico-fisiche: ne sono esempi l'acqua extracellulare, il plasma, e il sangue stesso. Ecco quindi che il Vd  può essere definito rispetto a un particolare distretto, assumendo così un significato ad esso relativo, esattamente come la Cl può essere definita rispetto a una particolare via di eliminazione.

Volendo definire questi parametri farmacocinetici con un po' più di rigore potremmo dire che la clearance è il rapporto fra la velocità di eliminazione del farmaco (Ve) e la sua concentrazione (C) nell'organismo o nel distretto considerato e che il volume di distribuzione è il rapporto fra la quantità di farmaco presente nell'organismo (Q) e la sua concentrazione (C) nel sangue o nel distretto considerato.

Cl = Ve / C       (Equazione 1: Cl generica)

Vd = Q / C       (Equazione 2: Vd generico)

Osservando le equazioni qui sopra riportate emergono chiaramente i caratteri di relatività della Cl e del Vd: la Clearance può essere definita rispetto a una particolare via di eliminazione V econsiderando la velocità di eliminazione rispetto a quella via (es.: rene,fegato, eccetera) ma può essere definita anche rispetto a un particolare fluido biologico (es.: sangue, plasma, eccetera) nel quale si consideri la concentrazione C di farmaco. Il Volume di distribuzione può analogamente essere definito rispetto a un particolare distretto dell'organismo (es.: sangue, plasma, eccetera) nel quale si consideri la concentrazione C di farmaco presente.

Emivita e steady-state

EMIVITA: è l'"intervallo di tempo necessario all'organismo per ridurre del 50% la quantità di farmaco in esso presente allo steady-state".
L'emivita è un concetto abbastanza intuitivo e facile da comprendere una volta che si chiarisce cosa sia lo steady-state.

STEADY-STATE (stato stazionario): è la situazione in cui la quantità di farmaco presente nell'organismo è in equilibrio fra somministrazione e Clearance.
E' un concetto tanto importante quanto difficile da rendere in termini semplici: per chiarirlo, cerchiamo di immaginare una serie di "fotografie" dell'organismo prima e durante la somministrazione continua (es.: infusione per via endovenosa, tanto per intenderci! ) del farmaco.
Prima di iniziare la somministrazione è ovvio come l'organismo non contenga farmaco: la dose somministrata è nulla e la concentrazione di farmaco presente nell'organismo è nulla anch'essa!
Iniziando la somministrazione, invece, la quantità di farmaco presente nell'organismo crescerà proporzionalmente con un andamento iperbolico.
L'andamento iperbolico è giustificato da quanto segue.
Mentre procede la somministrazione, il frattempo il farmaco comincerà a subire l'influenza dell'organismo e dei vari fattori farmacocinetici capaci di modificarne la concentrazione: in particolare da un lato il farmaco presente nel sangue si distribuirà, secondo il proprio Volume di distribuzione, ai vari tessuti; dall'altro il farmaco presente nei vasi sanguigni che irrorano gli organi deputati al suo smaltimento comincerà ad essere eliminato dall'organismo. Tutto questo senza contare l'influenza delle possibili biotrasformazioni.
Così si arriva a una situazione di "equilibrio dinamico" in cui il farmaco continua ad essere introdotto nell'organismo ma, altrettanto continuativamente, viene anche smaltito attraverso le vie di eliminazione: in questa delicata situazione di equilibrio la concentrazione del farmaco all'interno dell'organismo cessa di crescere (dopo l'andamento iperbolico cui ho accennato si raggiunge un "plateau" simile a quello considerato nelle curve d ose-risposta farmacodinamiche) e si mantiene pressoché costante.
Questo stato di equilibrio rappresenta lo "steady-state" !
Naturalmente la descrizione che ho appena fatto è molto semplicistica e anche un pochino "ideale": volendo essere più pragmatici dovremmo considerare come la somministrazione di un farmaco non sia, in genere, così "continuativa" come può esserlo un'infusione endovenosa costante.
Proprio per questo motivo lo schema posologico di ciascun farmaco tiene conto sia della dose da somministrarsi sia della frequenza con cui ripetere, eventualmente, tale somministrazione (oltre che di svariati altri fattori!), in modo che quando la concentrazione del farmaco nell'organismo tende a scendere troppo intervenga una successiva somministrazione capace di rialzarla e di mantenerla così nel tempo a un livello opportuno: il farmaco, per poter esercitare la propria attività terapeutica, deve essere presente a concentrazioni adeguate!
Questo discorso vale per la maggior parte dei farmaci di comune impiego. In particolare vale per tutti i farmaci che, nel loro impiego, richiedano più di una somministrazione. A maggior ragione, quindi, vale per quei farmaci che vengono impiegati per terapie croniche: ogni volta che si introduce il farmaco nell'organismo, esso svolge la propria azione farmacologica i cui effetti si esauriscono in un tempo relativamente breve. Urge quindi somministrare una nuova quantità di farmaco affinché gli effetti terapeutici possano mantenersi nel tempo.

Velocità di eliminazione

Abbiamo definito la Clearance (Cl) di un farmaco come il rapporto fra la sua Velocità di eliminazione dall'organismo (Ve) e la sua Concentrazione (C) nell'organismo stesso. Va da sé che la velocità di eliminazione di un farmaco possa essere definita come il prodotto della Clearance del farmaco per la sua concentrazione C nell'organismo:

Ve = Cl x C     (Equazione 3: Ve generica, di primo ordine)

Questa relazione vale, in effetti, per la maggior parte dei farmaci: infatti, in genere, la Cl è costante entro i valori di concentrazione che si incontrano nella pratica terapeutica.
L'equazione qui sopra indica un'eliminazione "non saturabile", nota anche come "eliminazione di primo ordine" o "eliminazione lineare": a parità di Cl, la Velocità di eliminazione aumenterà proporzionalmente man mano che aumenta la concentrazione di farmaco nell'organismo.
In altre parole, più farmaco introduciamo nell'organismo, più la Velocità di eliminazione sarà rapida.
Nell'eliminazione di primo ordine, la Ve è quindi direttamente proporzionale alla concentrazione del farmaco presente nell'organismo.
Non tutti i farmaci, però, sono caratterizzati da un'eliminazione di primo ordine (sono buone eccezioni l'alcool etilico e l'acido acetilsalicilico, tanto per fare due esempi); anzi, per dirla tutta, a concentrazioni molto elevate (es.: sovradosaggi) anche vari farmaci che normalmente hanno un'eliminazione di primo ordine smettono di averla. In tutti questi casi ci troviamo di fronte a un'eliminazione "saturabile" e si parla di "eliminazione di ordine zero", di "eliminazione dose-dipendente", di "eliminazione di Michaelis-Menten" o di "eliminazione non lineare". La Cl varierà a seconda della concentrazione di farmaco che si è raggiunta, a differenza di quanto accade nell'eliminazione di primo ordine, ove la Cl è costante. In altre parole, anche introducendo nell'organismo farmaco a volontà, la Velocità di eliminazione di quest'ultimo risulterà, a lungo andare, costante.
All'atto pratico questo fenomeno può intendersi come una sorta di "squilibrio" fra somministrazione ed eliminazione: la velocità con cui la concentrazione di farmaco cresce nell'organismo è superiore alla capacità dell'organismo di smaltire il farmaco stesso. Proseguendo nella somministrazione, si verifica quindi un vero e proprio accumulo di farmaco senza che si possa concretamente raggiungere e mantenere lo steady-state! La Velocità di eliminazione nell'eliminazione di ordine zero è costante in quanto subordinata unicamente alla capacità che l'organismo ha di eliminare il farmaco: la concentrazione del farmaco a ogni istante è del tutto irrilevante, a differenza di quanto accade nell'eliminazione di ordine zero, in cui Ve è direttamente proporzionale a C. Si noti come, prima di raggiungere la saturazione, la Ve  non sia costante, bensì dipendente da C, sebbene non in modo direttamente proporzionale: l'incremento della Velocità di eliminazione diviene via via minore man mano che C cresce. Questo rende ragione della considerazione fatta inizialmente circa i farmaci che, caratterizzati da un'eliminazione di primo ordine alle dosi terapeutiche, subiscono un'eliminazione di ordine zero ad alte concentrazioni: si passa quindi da una situazione in cui Ve cresce proporzionalmente con C (eliminazione di primo ordine) a una fase "di passaggio" in cui al crescere di C Ve cresce sempre meno fino a una situazione in cui al crescere di C Ve non crescerà più bensì rimarrà costante (eliminazione di ordine zero).

Riassumendo:

ELIMINAZIONE DI PRIMO ORDINE: Ve direttamente proporzionale a C e Cl costante

ELIMINAZIONE DI ORDINE ZERO: Ve costante e Cl dipendente da C

Esiste anche una terza modalità di eliminazione, nota come "eliminazione flusso-dipendente", che concettualmente si contrappone all'eliminazione di ordine zero: mentre quest'ultima rappresenta la difficoltà con cui alcuni farmaci sono smaltiti dall'organismo, l'eliminazione flusso-dipendente rappresenta la facilità con cui altri farmaci sono allontanati attraverso l'organo di eliminazione. La maggior parte di farmaco presente nel sangue che irrora l'organo è addirittura eliminata al primo passaggio del farmaco attraverso l'organo stesso (un classico è rappresentato dal "metabolismo di primo passaggio epatico", di cui parleremo ancora a proposito delle biotrasformazioni) e tale eliminazione dipenderà quindi particolarmente dal flusso ematico attraverso l'organo in questione.

Rapporti fra eliminazione e accumulo

L'accumulo di un farmaco nell'organismo a seguito di somministrazioni ripetute e la sua eliminazione nel tempo sono eventi esprimibili attraverso le variazioni della concentrazione del farmaco nel tempo stesso. Man mano che somministriamo un farmaco, la sua concentrazione nell'organismo aumenta; man mano che il farmaco viene eliminato, la sua concentrazione nell'organismo diminuisce. E' interessante analizzare l'andamento dell'accumulo e dell'eliminazione considerando la concentrazione del farmaco in termini di "percentuale dell'emivita allo steady-state" e misurando il tempo in termini di "emivite".
Cosa significa? Significa che, nel suo accumulo, dopo un certo tempo il farmaco avrà raggiunto una concentrazione pari, per esempio, a metà (il 50%) della concentrazione che lo stesso farmaco ha allo steady-state; dopo un altro po' di tempo la concentrazione raggiunta sarà 3/4 (il 75%) della concentrazione allo steady-state; e così via fino al raggiungimento dello steady-state stesso.
Si è notato che, durante l'accumulo, un farmaco raggiunge il 50% della sua concentrazione allo steady-state nel tempo di circa 1 emivita, il 75% in due emivite, circa il 90% in 4 emivite e lo steady-state stesso in circa 8 emivite.
Ecco, quindi, un'utile regola empirica: dal momento della somministrazione, deve trascorrere un tempo di circa 4 emivite per ottenere un effetto farmacologico approssimabile al massimo ottenibile.
Nel caso dell'eliminazione vale lo stesso identico discorso "capovolto"




5- Le biotrasformazioni

Le biotrasformazioni rappresentano forse il capitolo più complesso, ampio e importante dell'intera Farmacocinetica. Ho preferito trattarle a parte proprio per il rilevante ruolo che giocano nell'interazione fra i medicinali e nei rapporti fra il nostro organismo e qualsiasi farmaco assumiamo.
In particolare, le biotrasformazioni rappresentano il modo in cui il nostro organismo interviene sul medicinale somministrato modificandolo, trasformandolo e alterandone la struttura chimica col fine, quasi pianificato razionalmente a tavolino (!), di sbarazzarsene più o meno rapidamente.

"Sbarazzarsene", sicuro! Il nostro organismo non discrimina fra sostanze utili e sostanze tossiche: per lui esiste semplicemente una molecola che va impiegata utilmente per ricavarne quanto di positivo ci sia da estrarne e poi smaltita quanto più velocemente ed efficientemente possibile per evitare che ci si ritorca contro.
La via principale attraverso cui i farmaci sono smaltiti dal nostro organismo è quella renale (la pipì, per intenderci ) e questo vale soprattutto per le molecole "piccole" e molto solubili in ambiente acquoso. In realtà, oltre alle dimensioni e all'idrosolubilità, ci sono molte caratteristiche che possono concorrere a definire una molecola "ideale" al fine di essere escreta per via renale; caratteristiche che, in genere, poche molecole soddisfano di per sé...
Proprio per questo motivo le biotrasformazioni giocano un ruolo centrale nel viaggio che una molecola esogena (altrimenti nota come "xenobiotico") intraprende all'interno del nostro organismo dall'istante in cui viene immessa all'istante in cui viene espulsa.

Le reazioni di biotrasformazione sono vere e proprie reazioni chimiche, in tutto e per tutto analoghe a quelle che possiamo ricreare in laboratorio: contrariamente a quel che le credenze popolari tendono a propagandare, la Chimica è uno dei campi dello scibile umano più "naturali" che possano essere immaginati Questo non deve stupire, dal momento che esse concorrono a garantire la sopravvivenza degli organismi viventi da milioni di anni prima che l'Uomo facesse la propria comparsa nell'Universo.
La maggior parte delle reazioni di biotrasformazione avviene DOPO l'assorbimento del farmaco, cioè dopo che la molecola è passata dal sito di somministrazione al sangue. Esistono però importanti eccezioni a questa regola, tanto che in alcuni casi assumono importanza le reazioni di biotrasformazione che avvengono direttamente nel tratto gastroenterico dopo assunzione orale (lo vedremo fra poco) o, comunque, prima che l'assorbimento vero e proprio abbia luogo.
In ogni caso le reazioni di biotrasformazione sono in genere classificate in due grandi categorie: le reazioni di fase I e le reazioni di fase II.

Reazioni di fase I

Le reazioni di fase I servono, in generale, a trasformare la molecola di partenza in un derivato più "polare" (cioè più idrosolubile) introducendo nuovi gruppi funzionali oppure mascherandone o alterandone altri: i gruppi funzionali sono "pezzi" di molecola con spiccate caratteristiche chimico-fisiche che, nel loro insieme, definiscono le proprietà della molecola.
Tipiche reazioni chimiche di fase I sono le ossidazioni, le dealchilazioni, le idrossilazioni e le deaminazioni: tutte reazioni chimiche capaci di aumentare la polarità della molecola.

A volte i metaboliti prodotti dalle reazioni di fase I sono farmacologicamente inattivi; altre volte l'attività farmacologica viene solamente modificata (in alcune occasioni indebolita, in altre potenziata); esistono infine casi di molecole inizialmente inattive ("profarmaci") che vengono attivate proprio attraverso una o più biotrasformazioni. Il termine "attività farmacologica" è molto ampio, intendiamoci, e può tradursi tanto in "effetti terapeutici" quanto in "effetti tossici"

Dopo una o più reazioni di fase I, il metabolita ottenuto può già avere caratteristiche chimico-fisiche tali da essere prontamente eliminato dall'organismo; più spesso, tuttavia, esso deve subire ulteriori modifiche, note come reazioni di fase II, con le quali un substrato endogeno (ne sono esempi l'acido glucuronico, l'acido solforico e l'acido acetico) si combina col metabolita stesso per conferirgli un ancor più marcato carattere polare, sufficiente a renderlo finalmente idoneo allo smaltimento dall'organismo.
Nella maggior parte dei casi, quindi, le reazioni di fase I e le reazioni di fase II si susseguono.

Tuttavia, in alcuni casi una reazione di fase II può avvenire indipendentemente da una reazione di fase I o addirittura precederla: è il caso dell'isoniazide, che subisce prima una coniugazione con acido acetico e, successivamente, un'idrolisi che coinvolge il gruppo così formatosi, dal quale si forma acido isonicotinico: ancora una volta, in ambito farmacologico non esiste una regola "assoluta".

Esiste solo una regola "generale" con una o più eccezioni come cornice

L'importanza del fegato

Ogni tessuto dell'organismo è dotato di una certa capacità di metabolizzare i farmaci; tuttavia la sede principale delle biotrasformazioni rimane sicuramente il fegato.
Trasformare le molecole in vista del loro smaltimento è uno dei ruoli propri del fegato e non c'è nulla di scandaloso o di indesiderabile in questo. Oltre al fegato, anche i reni, la cute, i polmoni e il tratto gastroenterico sono dotati di più o meno abbondanti capacità metabolizzanti.
Si parla di "effetto di primo passaggio" riferendosi all'assorbimento intestinale che avviene, dopo somministrazione orale, senza alcuna precedente trasformazione metabolica; le molecole che subiscono l'effetto di primo passaggio, una volta nel sangue, sono subito trasportate attraverso il sistema portale al fegato, ove sono estesamente metabolizzate. Addirittura alcune molecole (es.: il clonazepam, la  clorpromazina) sono metabolizzate in maggior misura nell'intestino piuttosto che nel fegato!

Dal punto di vista farmacologico l'effetto di primo passaggio è in genere qualcosa di indesiderabile a fini terapeutici: sarà già chiaro, infatti, come l'effetto di primo passaggio possa limitare notevolmente la biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale, tanto che talvolta si rende necessaria la somministrazione per altra via.

Le ossidasi microsomiali

Praticamente tutte le biotrasformazioni avvengono ad opera di enzimi più o meno specifici. La maggior parte di questi enzimi si trova nel reticolo endoplasmatico liscio (R.E.L.) delle cellule deputate al metabolismo (quindi soprattutto nelle cellule epatiche): si parla di microsomi riferendosi alle membrane del R.E.L. isolate in vitro, le quali conservano comunque gran parte dei propri caratteri morfologico-funzionali.
Gli enzimi del R.E.L. sono deputati soprattutto a reazioni di ossidazione, inscrivibili fra le reazioni di fase I. Appartengono a questi enzimi le ossidasi a funzione mista (M.F.O.) o monossigenasi o ossidasi microsomiali: esse richiedono, per le proprie biotrasformazioni, Ossigeno molecolare (O2) e NADPH (si tratta di un cofattore riducente). Le M.F.O. reagiscono con una molecola-substrato consumando (riducendo) una molecola di O2 in proporzione di 1:1 (alla fine, come vedremo fra un istante, un atomo di Ossigeno si trova sul prodotto di ossidazione, l'altro in forma di acqua).
In particolare, sono due gli enzimi a svolgere ruoli centrali in queste reazioni di ossidoriduzione: il primo, noto come "NADPH-citocromo P450-reduttasi", è una flavoproteina contenente una molecola di flavin-mononucleotide (FMN) e una di flavin-adenin-dinucleotide (FAD); il secondo, noto come "citocromo P450" (CYP), è una emoproteina, contenente quindi Ferro, che funziona come ossidasi terminale e di cui esistono più forme (tutte le isoforme di questo enzima producono una caratteristica banda di assorbimento spettrofotometrico a 450 nm e di qui deriva il nome).
Così, tutte le varie ossidazioni microsomiali dei farmaci richiedono il citocromo P450, la corrispondente reduttasi, il NADPH e Ossigeno molecolare (O2). Schematicamente, il ciclo di reazioni è il seguente:

  1. Il citocromo P450 si combina, nella propria forma ossidata (Fe3+) col farmaco, originando un complesso CYP-farmaco:
  2. CYP-Fe3+ + Farmaco  —> CYP-Farmaco-Fe3+

  3. Il NADPH dona un elettrone (riducendo la reduttasi), grazie al quale la reduttasi stessa può ridurre a sua volta (subito riossidandosi) il complesso CYP-farmaco a Fe2+:
  4. CYP-Farmaco-Fe3+  —>  CYP-Farmaco-Fe2+

  5. In presenza di Ossigeno molecolare, un secondo elettrone viene introdotto a partire da NADPH, in modo che la reduttasi possa ridurre l'Ossigeno molecolare e introdurlo nel complesso:
  6. CYP-Farmaco-Fe2+  —>  CYP-Farmaco-Fe2+-O2

  7. Il complesso così ottenuto viene scisso rigenerando il citocromo P450 ossidato iniziale, acqua e il farmaco ossidato:
  8. CYP-Farmaco-Fe2+-O2  —>  CYP-Fe3+ + H2O + Farmaco ossidato

Induzione e inibizione enzimatiche

Concetti piuttosto semplici, tutto sommato.
Si parla di induzione enzimatica quando un determinato substrato (es.: farmaco), se somministrato ripetutamente, è in grado di aumentare la velocità di formazione del CYP o di diminuirne la velocità di degradazione. L'induzione enzimatica si traduce in un'accelerazione del metabolismo e, in genere, in una riduzione dell'attività farmacologica e in un potenziale aumento degli effetti tossici, soprattutto nel caso di farmaci che sono trasformati in metaboliti intermedi.
Viceversa, si parla di inibizione enzimatica quando un determinato substrato (es.: farmaco), se somministrato ripetutamente, è in grado di inibire l'attività enzimatica del CYP. L'inibizione enzimatica si traduce in una più lunga permanenza del substrato nell'organismo e in un potenziale aumento della sua attività farmacologica (compresi gli aspetti tossicologici).

Le isoforme del CYP

Esistono numerose isoforme (questo termine può essere inteso come "tipi") di citocromo P450 epatico: in uno studio pubblicato nel 2005 si parlava già di 18 famiglie, 42 sottofamiglie e 57 sequenze geniche codificanti (la famiglia è indicata da un numero, la sottofamiglia da una lettera e il singolo isoenzima è identificato da un secondo numero; più schematicamente, il primo numero si riferisce alla classe dell'isoforma, la lettera e il secondo numero alla sottoclasse).
1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5 e 4A11 sono alcuni esempi di isoforme del CYP. Di questi, 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 e 3A5 sembrano essere le forme più rappresentate.

Molecole come l'amitriptilina, l'imipramina, la mirtazapina, la clozapina, l'olanzapina, la teofillina e la caffeina sono metabolizzate dal CYP-1A2; questa isoforma è inibita, ad esempio, dalla ciprofloxacina e indotta dal fumo di sigaretta, dalla carbamazepina, dai barbiturici, dalla rifampicina e da altre sostanze ancora.

Invece, molecole come il warfarin, il losartan, il diclofenac, la fenitoina e il naprossene sono metabolizzate dal CYP-2C9; questa isoforma è inibita da sostanze quali il fluconazolo e il ginseng mentre ne sono nuovamente esempi di induttori i barbiturici, la carbamazepina e la rifampicina.

Il CYP-2C19 metabolizza molecole quali l'amitriptilina, l'imipramina, il citalopram, il diazepam e l'omeprazolo; esso è inibito da sostanze quali ticlopidina e omeprazolo stesso mentre ne sono induttori ancora la carbamazepina, i barbiturici, la rifampicina, oltre alla fenitoina e ad altre sostanze.

Amitriptilina, imipramina, sertralina, nefazodone, alprazolam, triazolam, risperidone, quetiapina, carbamazepina, ciclosporina, amiodarone, terfenadina, eritromicina, nifedipina, diltiazem, verapamil e statine sono tutti substrati dei CYP-3A4; questo è inibito da ketoconazolo, eritromicina, nefazodone mentre è indotto da barbiturici, carbamazepina, fenitoina e rifampicina.

Come forse è già intuibile, di tutte le varie isoforme, il 3A4 è sicuramente il CYP più importante dal punto di vista farmacologico, in quanto da solo responsabile del metabolismo epatico di oltre il 60% dei farmaci disponibili. Si noti, tuttavia, come uno stesso farmaco possa essere substrato di più isoforme e come uno stesso farmaco possa "auto-indurre" o "auto-inibire" il suo stesso metabolismo: quello delle interazioni farmacologiche è uno dei capitoli più complessi della Farmacologia!

Il polimorfismo genetico

E' noto ormai da tempo come, fra i vari individui, esista una certa variabilità nella capacità di metabolizzare i farmaci. In buona parte, questa variabilità può spiegare le differenti risposte (dal mancato effetto terapeutico alla comparsa di accentuati effetti tossici) a una stessa dose di farmaco somministrato da parte di soggetti diversi, cosa che si verifica neppure troppo raramente nella pratica clinica.
A determinare questa variabilità concorrono numerosi fattori: età, sesso,  eventuali patologie o interazioni farmacologiche e, non meno importante, il corredo genetico.
Quest'ultimo ha assunto un ruolo così rilevante nello studio della farmacocinetica da aver originato una vera e propria branca della Farmacologia, nota come Farmacogenetica, che si occupa proprio dello studio delle differenze che la variabilità genetica può causare a livello del metabolismo dei farmaci. In particolare, la Farmacogenetica ha individuato nelle variazioni di attività degli enzimi metabolici la maggior parte delle modificazioni farmacocinetiche di natura genetica oggi conosciute.
E' chiaro come una riduzione nella velocità dei processi metabolici possa causare l'accumulo di un farmaco, con aumento del rischio di effetti tossici, laddove un aumento di tale velocità possa comportare un più rapido smaltimento del farmaco, con impossibilità di raggiungere livelli plasmatici efficaci a fini terapeutici.
A tal proposito, si parla di polimorfismo genetico riferendosi a un carattere monogenico presente nella popolazione in almeno due diversi fenotipi (e verosimilmente in almeno due genotipi), di cui il più raro con frequenza di almeno 1-2 %.

Una sommaria classificazione relativa al polimorfismo genetico suddivide quindi la popolazione in due sottogruppi o fenotipi: metabolizzatori lenti e metabolizzatori rapidi. I primi sono esposti al rischio di raggiungere elevate concentrazioni plasmatiche di farmaco e di sviluppare quindi effetti collaterali concentrazione-dipendenti. Al contrario i metabolizzatori rapidi rischiano di non beneficiare degli effetti terapeutici attesi.
Forse il più conosciuto esempio di metabolismo geneticamente controllato di un farmaco è dato dalla differente capacità di acetilazione di alcuni medicinali quali isoniazide, idralazina e sulfametazina da parte dell'enzima N-acetiltransferasi 2 (NAT2). L'attività dell'enzima è controllata monogenicamente e l'acetilazione lenta viene ereditata come carattere autosomico recessivo. Si noti come il polimorfismo genetico della NAT2 in rapporto agli acetilatori rapidi e agli acetilatori lenti sia correlato all'etnia del soggetto: nelle popolazioni europee i due fenotipi sono ugualmente distribuiti, mentre tra i giapponesi e gli esquimesi gli acetilatori lenti non superano il 10%.
Gli acetilatori lenti sono più suscettibili a neuropatia periferica da isoniazide, ad alcune interazioni tra farmaci (es.: quella tra isoniazide e fenitoina) e all'insorgenza di lupus eritematoso sistemico indotto da idralazina e isoniazide; addirittura, la comparsa di emolisi secondaria a dosi elevate di sulfasalazina è stata descritta quasi esclusivamente in acetilatori lenti.
Gli acetilatori rapidi subiscono più frequentemente l'epatotossicità da isoniazide è invece più frequente negli acetilatori rapidi (l'ipotesi è che sia implicata una maggiore formazione di un metabolita acetilato tossico).

Il polimorfismo genetico può coinvolgere anche alcune isoforme del CYP, in particolare il CYP-2C19 e il CYP-2D6. Quest'ultimo è quello con le più importanti implicazioni cliniche.
I metabolizzatori lenti per il CYP-2D6 costituiscono il 3-10% della popolazione, non posseggono l'enzima a livello epatico ed hanno una ridotta capacità metabolica per numerosi composti fra cui farmaci antiaritmici (es.: propafenone), beta-bloccanti (es.: timololo, metoprololo, propranololo), antidepressivi (es.: nortriptilina, desipramina) e antipsicotici (es.: tioridazina, aloperidolo, risperidone).

Un esempio pratico: la codeina è un farmaco che viene biotrasformato dal CYP-2D6 in morfina. Alcuni soggetti in terapia con codeina ottengono scarsi effetti antalgici in quanto, essendo metabolizzatori lenti per il CYP-2D6, hanno una ridotta capacità di convertire la codeina nel suo metabolita più potente.

Reazioni di Fase II

Le reazioni di fase II consistono, come precedentemente accennato, nel legame di molecole endogene con un prodotto di fase I o con la molecola "originaria" laddove essa disponga di gruppi funzionali adeguati. I coniugati così ottenuti sono molecole polari, idrosolubili, facilmente eliminabili e spesso farmacologicamente inattive. Queste reazioni di coniugazione sono catalizzate da enzimi transferasi, localizzati nei microsomi o nel citoplasma. E' interessante notare come, poiché i substrati endogeni traggono origine dagli alimenti, le reazioni di fase II possano dipendere anche in notevole misura dalla dieta.
Alcune coniugazioni possono portare a metaboliti tossici: è per questo motivo che le reazioni di fase II non possono e non devono essere considerate reazioni "detossificanti". In realtà l'entità di queste razioni è molto variabile, anche perché, entro certi limiti fisiologici, possono intervenire altri meccanismi di detossificazione capaci di limitare l'eventuale tossicità dei metaboliti.

Un esempio che può essere illuminante riguarda proprio uno dei farmaci più prescritti e impiegati, nonché, in effetti, uno dei più maneggevoli e meglio tollerati: il paracetamolo.
Per circa il 95%, il paracetamolo è coniugato con acido glucuronico e acido solforico; per il restante 5% è coniugato con glutatione dopo essere stato metabolizzato attraverso reazioni di fase I dal CYP. Il metabolita prodotto in fase I è notevolmente epatotossico ma viene inattivato rapidamente in seguito alla coniugazione con glutatione. A dosaggi terapeutici, in genere  non sorgono problemi; a dosaggi molto elevati, invece, il metabolismo di fase II diretto si satura e, una volta esaurite le scorte di glutatione, il metabolita epatotossico si accumula, con conseguenze spiacevoli per il fegato.

La glicoproteina P

La glicoproteina P (P-gp) è una molecola endogena descritta per la prima volta nel 1976  e prodotta nell'uomo dal gene mdr-1. Fisiologicamente si tratta di una delle tante proteine trasportatrici ATP-dipendenti ed è localizzata soprattutto sulle superfici luminali degli organi deputati all'assorbimento, alla distribuzione e all'eliminazione di molecole esogene, fra le quali rientrano ovviamente anche i farmaci.
Includo la trattazione della P-gp nel capitolo delle biotrasformazioni sebbene essa non sia coinvolta direttamente col metabolismo dei farmaci: il motivo è che essa riveste tuttavia un ruolo centrale, e che sta assumendo sempre più importanza negli anni, nel quadro delle interazioni farmacologiche.
La funzione principale di questa molecola è proteggere i tessuti da sostanze potenzialmente tossiche per i tessuti, impedendone l'assorbimento intestinale, limitandone la distribuzione e favorendone l'eliminazione dall'organismo. Inoltre, sembra ormai appurato che la P-gp sia coinvolta anche nell'increzione degli steroidi surrenalici e nella secrezione dei sali biliari, oltre ad essere espressa pure nelle cellule immuni e, forse, a rientrare nei processi inibitori dell'apoptosi.

Una prima considerazione relativa alla P-gp deve riguardare la variabilità nella sua espressione genetica: esistono diversi polimorfismi di singoli nucleotidi nel gene mdr-1 che possono accompagnarsi ad altrettanti variazioni funzionali della P-gp. In parole povere la P-gp può essere più o meno efficiente in diversi soggetti, a seconda delle caratteristiche genetiche individuali.
La P-gp, come accennato, è una proteina trasportatrice: in particolare funziona come una pompa che estrae i propri substrati dall’interno all’esterno della cellula, regolando così la distribuzione del farmaco nel corpo umano. Espressioni della P-gp sono presenti in molti tessuti e costituiscono, insieme agli enzimi metabolizzanti gli agenti xenobiotici, un importante meccanismo protettivo contro la potenziale tossicità degli xenobiotici, fra i quali vanno inclusi ovviamente anche i farmaci somministrati.
I trasportatori come la P-gp sono tanti e ben distribuiti nell'organismo. La P-gp è solo il più "famoso" e, forse, il più importante di questi trasportatori ma non si può escludere che altre molecole simili giochino ruoli altrettanto rilevanti nella farmacocinetica di molti farmaci.
Il meccanismo d'azione della P-gp è triplice: essa è prima di tutto in grado di limitare l'assorbimento dei farmaci somministrati per via orale trasferendoli dagli enterociti al lume intestinale (dal quale il farmaco verrà poi eliminato tramite le feci); in secondo luogo la P-gp è capace di eliminare direttamente e attivamente alcuni farmaci sia in sede renale, trasferendoli dalle cellule del tubulo prossimale al lume tubulare (dal quale il farmaco passerà nella vescica per poi essere eliminato tramite le urine), sia in sede epatica, trasferendoli dagli epatociti alla bile; infine, la P-gp può limitare la distribuzione dei farmaci a vari tessuti, agendo sulla barriera ematoencefalica, sulla placenta e su altri distretti.
I substrati della P-gp, per quanto ancora oggetto di studio, sono numerosissimi: digossina, digitossina, levofloxacina, fexofenadina, losartan e fenitoina sono alcuni esempi iniziali ma il discorso merita ancor più considerazione alla luce del fatto che molti substrati della P-gp sono contemporaneamente substrati del CYP-3A4: ne sono esempi desametasone, metil-prednisolone, vinblastina, vincristina, carvedilolo, diltiazem, verapamil, chinidina, saquinavir, ritonavir, ciclosporina, tacrolimus, eritromicina, atorvastatina, lovastatina, terfenadina, amitriptilina, colchicina, itraconazolo e morfina. E' facile, quindi, intuire come le potenziali interazioni farmacologiche diventino così ancora più complesse e difficili da prevedere.

La P-gp non assume importanza solo in relazione al fegato. Anche gli enterociti, come gli epatociti, esprimono simultaneamente sia la maggior parte del CYP-3A4, sia la P-gp. Questo implica un qualche sinergismo tra i fattori in gioco, sinergismo che determina una maggiore disponibilità del farmaco ad essere metabolizzato dal CYP-3A4 attraverso ripetuti cicli di assorbimento (attraverso la mucosa intestinale) ed effluvio (ad opera della P-gp). La parete della mucosa intestinale riveste quindi un ruolo determinante nella biodisponibilità dei farmaci assunti per via orale ed è essa stessa un organo con funzione direttamente escretoria. L'induzione o l'inibizione della P-gp intestinale sembra anche essere il principale meccanismo alla base dell'interazione tra molti farmaci, rispettivamente riducendo o elevando le concentrazioni del farmaco.
La barriera emato-encefalica (B.E.E.) è l'interfaccia situata tra il sangue ed il cervello, costituita da cellule endoteliali di rivestimento dei capillari: essa protegge il cervello stesso dagli xenobiotici e ne regola l’omeostasi.
Come per l'assorbimento dei farmaci attraverso il lume intestinale, le caratteristiche chimico-fisiche (es.: lipofilia) del farmaco determinano il grado del passaggio passivo del farmaco attraverso la barriera emato-encefalica. Tuttavia vi sono alcuni farmaci (es.: ciclosporina e vincristina) che hanno attraversano la B.E.E. meno facilmente di quanto ci si aspetterebbe dalla loro lipofilia. Questo fenomeno è dovuto proprio  alla presenza di trasportatori quali la P-gp, a livello della B.E.E., che limitano l’accesso dei farmaci nel SNC. L’inibizione della P-gp può essere quindi considerata una via per incrementare la concentrazione di farmaco nel cervello e non si tratta, in effetti, di una considerazione puramente teorica: l'idea è stata anzi dimostrata in uno studio che ha valutato l’azione centrale della loperamide (è un oppioide ad azione periferica: il principio attivo dell'Imodium®, per intenderci), substrato della P-gp,  associata alla chinidina, che inibisce l'azione della P-gp stessa. Come ci si poteva aspettare, si è osservato un effetto centrale della loperamide che, in assenza di inibitori della P-gp, non si osserva.
Un’altra importante barriera sangue-tessuto concettualmente non troppo diversa dalla B.E.E. è l’interfaccia materno fetale o placenta. Anche la placenta presenta espressioni di trasportatori di farmaci, inclusa la P-gp e si ritiene che questi contribuiscano a proteggere il feto da esposizioni della madre a xenobiotici. Chiaramente l'efficienza della placenta come "barriera" ha i suoi limiti ed è proprio per questo motivo che la maggior parte di farmaci e prodotti erboristici sono controindicati in gravidanza.
Insomma, la P-gp e i trasportatori analoghi costituiscono, insieme alle isoforme del citocromo P450, una delle più importanti sedi di interazione farmacologica, da non sottovalutarsi in ambito clinico.




6- Interazioni farmacologiche

Le interazioni farmacologiche rappresentano il punto d'incontro dei tre capitoli esposti in questa Sezione e ricoprono un ruolo importante e attuale all'interno di qualsiasi terapia farmacologica. Ho usato il termine "qualsiasi" di proposito, perchè le interazioni farmacologiche possono riguardare qualsiasi sostanze farmacologicamente attiva: medicinali prescritti dal medico, farmaci di automedicazione, integratori, prodotti erboristici, cibi, bevande, e via dicendo.
I meccanismi con cui due o più sostanze farmacologicamente attive possono interagire fra loro sono vari e ancora oggetto di studio, tanto che le avvertenze "ufficiali" circa le possibili interazioni farmacologiche vengono aggiornate periodicamente, tenendo anche conto delle scarse informazioni che abbiamo circa determinate sostanze: nel dubbio è intuitivo come convenga prendere una precauzione in più piuttosto che una in meno.
Nella Sezione "Corretto uso dei farmaci" ho accennato qualcosa circa i meccanismi di interazione che possono aver luogo fra due o più sostanze farmacologicamente attive. Qui desidero richiamare e approfondire il discorso, riportando anche esempi pratici al fine di illustrare in modo chiaro e trasparente le implicazioni dell'argomento.

Interazioni farmacodinamiche

Le interazioni farmacodinamiche rappresentano, a mio avviso, le più prevedibili e facilmente evitabili fra le interazioni farmacologiche. Non per questo comportano meno rischi o sono meno importanti delle altre, intendiamoci; tuttavia, a parità di fattori, è molto più semplice prevenire un'interazione farmacodinamica rispetto, ad esempio, a un'interazione farmacocinetica. Il motivo è semplice: l'interazione farmacodinamica nasce e muore negli effetti farmacologici dei medicinali considerati.
Quest'affermazione merita una spiegazione e mi permetto di introdurla con un esempio tanto inverosimile quanto illuminante: consideriamo un soggetto diabetico, affetto da diabete mellito di Tipo 1, in terapia con insulina. L'insulina, una volta iniettata, svolgerà tutta una serie di azioni farmacologiche (è uno degli ormoni a più "ampia competenza" di cui disponiamo!), fra cui l'abbassamento della glicemia. Come questo avvenga non è rilevante ai fini del discorso: quel che conta è che l'insulina sia in grado di sortire un effetto ipoglicemizzante. Se, dopo aver iniettato una dose di insulina, iniettassimo nel soggetto diabetico una dose di glucagone, avrebbe luogo un'interazione farmacodinamica fra insulina e glucagone stesso. Il glucagone è un altro ormone che, però, sortisce sulla glicemia effetti iperglicemizzanti: l'esatto opposto di quel che fa l'insulina. Anche il glucagone, oltre all'azione iperglicemizzante, svolge altre importanti azioni farmacologiche ma l'effetto che questi due ormoni hanno sulla glicemia è talmente specifico che, calibrando bene le dosi iniettate, si potrebbe addirittura annullare gli effetti dell'insulina grazie al glucagone, o del glucagone grazie all'insulina. Insomma: due effetti farmacologici che interferiscono l'uno con l'altro sono un ottimo esempio di interazione farmacodinamica. In particolare, si parla in casi come questo di "interazione antagonistica", poiché gli effetti dei due farmaci tendono ad annullarsi, e quindi ad antagonizzarsi, reciprocamente. Si noti come, nella pratica clinica, l'insulina venga impiegata correntemente come farmaco ipoglicemizzante nella cura del diabete mellito: in alcuni casi, un eccesso di insulina può causare stati di ipoglicemia che, se eccessivi, possono richiedere per salvaguardare l'integrità dell'organismo una somministrazione di glucagone. In tali situazioni, quindi, l'interazione antagonistica viene sfruttata per risolvere un problema, il che è una cosa buona. Una cosa meno buona capita, invece, quando si assumono due sostanze ad azione antagonista senza saperlo
Esistono casi opposti, in cui l'interazione farmacodinamica è un'"interazione sinergica", cioè capace di potenziare gli effetti farmacologici che un medicinale sortirebbe se somministrato da solo anziché "aiutato" da altre sostanze farmacologicamente attive. In alcuni casi questo effetto viene sfruttato di proposito in politerapia, al fine di somministrare un dosaggio minore di un medicinale oppure di ottimizzarne gli effetti. In genere, tuttavia, l'interazione sinergica coinvolge gli effetti indesiderati di due o più farmaci e comporta quindi un aumento della tossicità.

Interazioni farmacocinetiche

Le interazioni farmacocinetiche riguardano, ovviamente, la farmacocinetica dei medicinali in gioco e quindi una o più fasi del "viaggio" che la molecola compie all'interno del nostro organismo, "viaggio" che ha inizio con la somministrazione e che termina con l'eliminazione.
Un'interazione farmacocinetica può aver luogo a livello dell'assorbimento: ne sono esempi la possibile interferenza di alcuni purganti a livello dell'assorbimento intestinale oppure quella dei sali di Ferro di Calcio nei riguardi dell'assorbimento dei bifosfonati.
Un'interazione farmacocinetica può aver luogo anche a livello della distribuzione: assume importanza, sotto questo punto di vista, il legame che le molecole di un farmaco instaurano con alcune proteine plasmatiche. Le molecole legate a tali proteine rappresentano la forma "inattiva" del farmaco laddove le molecole libere ne rappresentano la forma "attiva". Una qualsiasi altra molecole  in grado di spiazzare il farmaco dalla proteina cui è legato causerà un aumento della quota di farmaco libero e, quindi, della sua attività. Questo tipo di interazione è molto interessante ma, per fortuna, solo in pochi casi rappresenta un problema di rilevanza clinica.
Un'interazione farmacocinetica può inoltre aver luogo a livello del metabolismo: in effetti, la maggior parte delle interazioni farmacocinetiche riguardano interferenze con i sistemi metabolici che regolano la biotrasformazione del farmaco. Attualmente, le sedi metaboliche più importanti sotto questo punto di vista sono gli enzimi metabolici, e il CYP in particolare, e la glicoproteina-P, cui solo negli ultimi anni è stato riconosciuto un ruolo centrale nelle interazione farmacocinetiche. Le varie isoforme del CYP possono essere "indotte", il che comporta un'accelerazione del metabolismo dei farmaci e, quindi, una riduzione della loro efficacia; oppure possono essere "inibite", il che comporta un rallentamento del metabolismo dei farmaci e, quindi, un maggior rischio di effetti indesiderati dose-dipendenti.
Infine, un'interazione farmacocinetica può aver luogo a livello dell'eliminazione: in particolare l'eliminazione renale dei farmaci può essere alterata sia interferendo con la secrezione tubulare sia interferendo con la filtrazione glomerulare. Un classico esempio è rappresentato da ACE-inibitori e FANS che riducono l'escrezione renale del litio, aumentandone così la tossicità.
Come accennato, la maggior parte delle interazioni farmacocinetiche di rilevanza clinica coinvolgono, in un modo o nell'altro, il metabolismo dei farmaci: esse possono assumere importanza soprattutto per quei farmaci il cui metabolismo richiede un solo citocromo.
Le modificazioni d'attività dei CYP possono aversi "in aumento", per sostanze che incrementano la sintesi e/o l'attività dei CYP. Si parla, in questi casi, di "induzione": essa riguarda soprattutto le isoforme 2C e 3A, tende a raggiungere il massimo in 10-15 giorni e scompare progressivamente alla sospensione dell'induttore.
Le modificazioni d'attività dei CYP possono aversi anche "in diminuzione", per sostanze che inibiscono la sintesi e/o l'attività dei CYP. L'inibizione è più selettiva rispetto all'induzione  e coinvolge uno o, più raramente, due CYP. Essa insorge rapidamente e corrisponde ad vera e propria "inattivazione" del CYP oppure ad una competizione a livello di un CYP tra due sostanze metabolizzate da uno stesso CYP. In funzione del loro grado di affinità per questo CYP, alcuni farmaci possono inibire il metabolismo di sostanze meno affini o vedere il proprio metabolismo inibito.

L'interazione sulle isoforme del CYP

Riporto qui di seguito alcune tabelle, non esaustive né conclusive, indicanti la maggior parte delle interazioni attualmente ritenute possibili (molte delle quali, tuttavia, non confermate) a livello delle principali isoforme del CYP: la maggior parte delle attuali conoscenze sulle interazioni farmacologiche deriva da esperimenti condotti "in vitro" (non sempre i risultati condotti "in vitro" trovano un riscontro a livello clinico!).

CYP-1A2: questa isoforma rappresenta circa il 10-15% del CYP epatico. Nonostante non sia stato individuato alcun polimorfismo genetico, possono esistere comunque sostanziali differenze fra l'attività del CYP-1A2 di individui diversi (in particolare sembra che esso sia più attivo nelle donne e negli individui di colore), anche a causa di eventuali effetti ambientali: il fumo di sigaretta e alcuni alimenti possono avere effetti inducenti sul CYP-1A2.

SUBSTRATI
CYP-1A2

INDUTTORI
CYP-1A2

INIBITORI
CYP-1A2

Clozapina Rifampicina Fluvoxamina
Teofillina Fumo di sigaretta Amiodarone
Amitriptilina Cibi cotti alla brace Cimetidina
Fenacetina Fenitoina Ticlopidina
Mexiletina Fenobarbitale Interferone
Caffeina Cavolini di Bruxelles Enoxacina
Clomipramina Broccoli Fluorochinoloni
Estradiolo Omeprazolo  
Fluvoxamina    
Aloperidolo    
Zileuton    
Zolmitriptan    
Warfarin    
Verapamil    
Ropivacaina    
Propanolo    
Paracetamolo    
Imipramina    

CYP-2C19: pur rappresentando "solo" il 4% circa degli enzimi del CYP epatico, l'isoforma 2C19 assume importanza in quanto, a livello statistico, il 3-5% dei caucasici e il 8-23% degli orientali ne è privo. Esso è anche coinvolto nel polimorfismo genetico e sembra che la sua attività sia influenzata dall'età: gli anziani avrebbero una minore capacità di metabolizzarne i substrati.

SUBSTRATI
CYP-2C19

INIBITORI
CYP-2C19

Warfarin Topiramato
Fenitoina Omeprazolo
Lansoprazolo Ketoconazolo
Omeprazolo Lansoprazolo
Pantoprazolo Ticlopidina
Diazepam Probenicid
Citalopram Cimetidina
Ciclofosfamide Fluoxetina
Indometacina Fluvoxamina
Nelfinavir Indometacina
Primidone  
Proguanile  
Progesterone  

CYP-2C9: rappresenta circa il 18% del CYP epatico ed è coinvolto nel metabolismo di importanti molecole, quali il warfarin e numerosi FANS. Per il CYP-2C9 è stato dimostrato un certo polimorfismo genetico.

SUBSTRATI
CYP-2C9

INDUTTORI
CYP-2C9

INIBITORI
CYP-2C9

Warfarina Rifampicina Fluconazolo
Diclofenac   Fluvoxamina
Ibuprofene   Fluvastatina
Meloxicam   Amiodarone
Torasemide   Lovastatina
Naprossene   Paroxetina
Piroxicam   Sertralina
Tolbutamide   Isoniazide
Fluoxetina   Metronidazolo
Celecoxib   Ketoconazolo
Losartan   Itraconazolo
Glipizide    
Fluvastatina    
Rosiglitazone    
Sulfametossazolo    
Fenitoina    
Tamoxifene    

CYP-2D6: è una delle isoforme del CYP meno rappresentate (neppure il 5%) eppure è coinvolto nel metabolismo ossidativo di oltre 30 farmaci fra cui antidepressivi triciclici, antiaritmici, neurolettici e antitussivi. Pur essendo presente soprattutto a livello epatico, il CYP-2D6 è stato trovato anche nel cervello, dove potrebbe giocare ruoli importanti nel metabolismo di farmaci attivi a livello centrale. Inoltre il CYP-2D6 è una delle isoforme maggiormente coinvolte nel fenomeno del polimorfismo genetico non solo a a livello individuale ma anche etnico.

SUBSTRATI
CYP-2D6

INIBITORI
CYP-2D6

Propafenone Fluoxetina
Tioridazina Paroxetina
Aloperidolo Chinidina
Alprenololo Amiodarone
Amfetamina Cimetidina
Carvedilolo Clomipramina
Codeina Celecoxib
Desipramina Cocaina
Destrometorfano Levomepromazina
Fluoxetina Metadone
Fluvoxamina Meclobemide
Metoxiamfetamina Ranitidina
Nortriptilina Ritonavir
Paroxetina Terbinafina
Perfenazina  
Fenacetina  
Propanololo  
Risperidone  
Tamoxifene  
Timololo  
Tramadolo  
Venlafaxina  

CYP-3A4: è probabilmente l'isoforma del CYP più importante espressa sia nel fegato sia, soprattutto, nell'intestino, sebbene non sembri che il polimorfismo genetico assuma importanza nella sua espressione. Questa isoforma rappresenta circa il 30% di tutti gli isoenzimi del CYP presenti in ambito epatico ed è coinvolta nel metabolismo di circa il 50% dei farmaci al momento impiegati. E' anche interessante notare come l'attività del CYP-3A4 sembri essere, a parità di fattori, più elevata nelle donne che negli uomini e come esso sia l'enzima maggiormente rappresentato a livello gastroenterico.

SUBSTRATI
CYP-3A4

INDUTTORI
CYP-3A4

INIBITORI
CYP-3A4

Alprazolam Carbamazepina Succo di pompelmo
Astemizolo Desametasone Cimetidina
Ritanovir Fenobarbitale Claritromicina
Indinavir Fenitoina Diltiazem
Nelfinavir Rifampicina Eritromicina
Terfenadina Iperico Nefazodone
Verapamil   Fluvoxamina
Testosterone   Fluoxetina
Teofillina   Sertralina
Carbamazepina   Ketoconazolo
Cisapride   Itraconazolo
Desametasone   Fluconazolo
Eritromicina   Paroxetina
Etinilestradiolo   Venlafaxina
Ciclosporina    
Lovastatina    
Saquinavir    
Triazolam    
Imipramina    
Midazolam    
Amitriptilina    
Sertralina    
Venlafaxina    
Nefazodone    

CYP-2E1: rappresenta circa il 9% del CYP epatico ed è forse l'unica isoforma ad essere pesantemente inibita dall'etanolo. Metabolizza un'ampia serie di xenobiotici, alcuni dei quali sono in grado di inibire il proprio stesso metabolismo. L’imidazolo sembra invece essere un esempio di induttore del CYP-2E1 senza essere un substrato. Si noti come l'effetto induttore di una molecola che non sia substrato dell'enzima indotto possa anche essere mediato da un effetto fisiologico (es.: digiuno) e ciò sembra riguardare il CYP-2E1 molto da vicino, tanto che la quantità di grassi nella dieta e la loro composizione sono in grado di modularne l'attività.

SUBSTRATI
CYP-2E1

INDUTTORI
CYP-2E1

INIBITORI
CYP-2E1

Paracetamolo Etanolo Disulfiram
Isoniazide Isoniazide  
Etanolo Imidazolo  
Metanolo Ketoconazolo  
Benzene Acetaldeide  
Cloroformio Dietiletere  

Esempi pratici di interazione

Un interessante esempio di interazione farmacocinetica è quella che può aver luogo fra i macrolidi (una classe di antibiotici. Es.: azitromicina, claritromicina, eritromicina, roxitromicina, eccetera) e numerosi altri medicinali, in particolare il warfarin, le statine, i derivati dell'ergot e alcuni anticonvulsivanti.
L'interazione è di tipo farmacocinetico in quanto i macrolidi sono in grado di inibire le l'attività di alcune isoforme del CYP (in particolare le 3A, e la 3A4 soprattutto) e della glicoproteina-P (a livello sia renale sia intestinale), rallentando quindi il metabolismo dei succitati farmaci e aumentandone la tossicità.
Gli studi condotti dal 1995 al 2004 sulle interazioni cui i macrolidi possono dar luogo indicherebbero il warfarin come la molecola più sensibile all'azione di questi antibiotici sul fegato ma si raccomanda uguale cautela con qualsiasi altro farmaco a basso indice terapeutico; la simvastatina sarebbe la statina più coinvolta nell'interazione, con possibile insorgenza di rabdomiolisi; l'azitromicina sarebbe il macrolide meno predisposto a causare interazioni farmacocinetiche a causa del minor impatto sugli enzimi epatici.
Un'interazione peculiare dell'azitromicina è quella con la digossina: pur non interessando significativamente il CYP, l'azitromicina è in grado di innalzare sensibilmente le concentrazioni plasmatiche della digossina, grazie alla potente inibizione della secrezione tubulare mediata dalla glicoproteina-P.
Vale la pena di considerare anche la possibile influenza dei macrolidi sulla flora batterica intestinale: ad esempio l'eliminazione dell'Eubacterium lentum può causare una diminuzione del metabolismo presistemico di digossina e digitossina, con conseguente aumento della loro biodisponibilità e delle loro concentrazioni plasmatiche.

Gli antibiotici ad ampio spettro d'azione (es.: le penicilline, la maggior parte delle cefalosporine, alcuni chinolonici, eccetera) sono in grado di interagire farmacocineticamente con i contraccettivi orali, e con l'etinilestradiolo in particolare.
Il meccanismo di questa interazione coinvolge la flora batterica presente fisiologicamente nell'intestino.
Gli antibiotici ad ampio spettro, e non solo loro, non discriminano fra batteri "buoni" (normalmente residenti nel nostro organismo alla cui integrità forniscono un contributo spesso rilevante) e batteri "cattivi" (responsabili dell'infezione che ha causato lo stato patologico): ogni battere sensibile all'azione dell'antibiotico viene annientato.
Il problema, nel caso qui in esame, è che l'assorbimento dell'etinilestradiolo è fortemente condizionato dalla presenza e dall'integrità della flora batterica intestinale: se quest'ultima viene a essere danneggiata, anche l'assorbimento dell'etinilestradiolo potrà subire un'interferenza proporzionale.
Il pericolo, quindi, è che la copertura contraccettiva venga meno e abbia luogo l'ovulazione.




7- La Farmacovigilanza

La Farmacovigilanza è un'attività continua di monitoraggio, studio, ricerca, analisi, raccolta, organizzazione e diffusione di alcune reazioni avverse causate dall'impiego dei medicinali presenti in commercio.
Deve essere chiaro come, contrariamente all'opinione comune, un qualsiasi medicinale presente sul mercato non possa (e non debba!) essere considerato oggettivamente e definitivamente "sicuro", nonostante la mole di sperimentazioni e studi cui è stato sottoposto prima di ottenere l'Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC) e nonostante possa essere in vendita da molti anni, magari come farmaco da banco.
Di tanto in tanto, infatti, un farmaco viene ritirato dal commercio, magari proprio perchè durante la fase post-marketing sono comparse evidenze di un'eccessiva tossicità (mi vengono in mente la cerivastatina del Lipobay® e il rofecoxib del Vioxx®, tanto per rimanere nelle cronache degli ultimi anni); periodicamente sono, talvolta quasi per caso, individuati nuovi potenziali effetti indesiderati, nuove interazioni farmacologiche, nuove controindicazioni che comportano una rivalutazione della sicurezza del medicinale (il migliore esempio è la controindicazione dell'Aspirina® al di sotto dei 16 anni, introdotta nel 2002 laddove l'acido acetilsalicilico è in commercio da oltre un secolo); quasi ogni giorno il foglietto illustrativo di uno o più farmaci viene aggiornato e integrato con le avvertenze più recenti (le pagine della Gazzetta Ufficiale ospitano spessissimo comunicazioni di tal genere); e così via.

Tutto questo rappresenta una continua evoluzione della Farmacologia e può avvenire perchè a livello mondiale, oltre che nazionale, esiste questo servizio di supervisione che, in prima analisi, ha come oggetto ogni singolo farmaco disponibile sul mercato.
Le sperimentazioni sul profilo di sicurezza dei farmaci, di fatto, non cessano mai. E' un po' come la scoperta dell'acqua calda se ci si sofferma qualche istante a considerare i limiti, per molti versi forzati, degli studi condotti sui medicinali prima della loro introduzione sul mercato Io qui non voglio essere tedioso e pesante: mi permetto solo di far notare come gli individui sui quali vengono condotti gli studi in questione siano, per quanto numerosi, "pochi" in rapporto alla totalità dei pazienti che, nel futuro, usufruirà del farmaco e, soprattutto, come essi siano individui altamente selezionati. Per farla breve, è raro che un soggetto sul quale un farmaco viene sperimentato prima dell'immissione in commercio sia un anziano, un bambino, una donna in allattamento o in gravidanza, un individuo affetto da altre patologie (oltre a quella che il farmaco in sperimentazione dovrebbe curare) o in terapia con altri farmaci. Le conclusioni sono trasparenti e immediate: tutto ciò di cui non si ha un'esperienza diretta è, dal punto di vista del rigore sperimentale, "ignoto". Cosa possiamo dire sulla sicurezza in ambito pediatrico di un farmaco che non è mai stato sperimentato su un bambino? Siamo sinceri: niente. Stessa risposta per qualsiasi ambito nel quale il medicinale non sia mai stato sperimentato in modo diretto.
Ecco, quindi, come buona parte delle avvertenze e delle controindicazioni di un medicinale nascano non dall'evidenza di un effetto tossico in quella determinata situazione bensì, come precauzione, dalla mancanza di informazioni sul profilo tossicologico del medicinale in quella determinata situazione. E' un atteggiamento prudente ed etico, che pone al primo posto la salute dell'individuo subordinando ad essa l'ammissione di ignoranza sui dati che, di fatto, ancora mancano.

A questo, nel tempo e quasi involontariamente, provvede la Farmacovigilanza.
Nel servizio di Farmacovigilanza siamo tutti chiamati a dare il nostro contributo: dal farmacista, al medico, all'infermiere, al cittadino. Nessuna di queste figure gode di ruoli privilegiati o più rilevanti perchè, nell'ottica della Farmacovigilanza, siamo tutti sulla stessa barca ed è interesse di tutti che vengano a galla quante più informazioni possibili sul profilo tossicologico dei farmaci in commercio.
Nel nostro Paese la normativa più recente in materia di Farmacovigilanza risale al 2006 (DL 219, Titolo IX), col recepimento delle direttive europee che regolano il settore e che individuano nell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) il capo del sistema nazionale di Farmacovigilanza. Risale tuttavia al 2003 (DM 12/12) la modulistica ufficiale con cui sia l'operatore sanitario che il cittadino sono chiamati a partecipare al monitoraggio delle reazioni avverse dei farmaci tramite la "segnalazione spontanea".
In questa sede, che spero potrà essere utile a livello informativo soprattutto per il cittadino, cercherò di focalizzare l'attenzione sul ruolo di quest'ultimo nell'ambito della Farmacovigilanza. E' un ruolo importantissimo, perchè chi si accorge per primo di un eventuale effetto avverso grave o inatteso di un medicinale è proprio chi lo assume (il paziente, il cittadino) e senza la sua partecipazione attiva né il farmacista, né il medico, né nessun altro operatore sanitario potrebbe accorgersi dell'evento. La legge ha previsto una scheda di segnalazione per il cittadino che potrà essere compilata direttamente da lui per poi essere notificata alle autorità competenti.

  • Scheda di segnalazione per il cittadino
  • Tuttavia rimane a parer mio fondamentale che, in aggiunta o in alternativa, il cittadino riferisca quanto più tempestivamente possibile al farmacista e/o al medico ogni eventuale disturbo non contemplato nel foglietto illustrativo o altrimenti già conosciuto. In tal modo l'operatore sanitario potrà raccogliere i dettagli della reazione avversa e, compilando un'apposita scheda unica di segnalazione di propria pertinenza, farli pervenire alle strutture sanitarie competenti: "al responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza" oppure "al responsabile di farmacovigilanza della ASL competente per territorio, direttamente o, qualora prevista, tramite la Direzione sanitaria", per gli operatori sanitari che esercitino in una struttura privata.

  • Scheda di segnalazione per l'operatore sanitario
  • La segnalazione spontanea è per l'operatore sanitario (e per il farmacista in particolare) un dovere deontologico riportato anche nel Codice ma non esiste alcuna disposizione che preveda sanzioni, vincoli o obblighi di alcun genere. Rimane quindi tutto subordinato alla Coscienza e alla sensibilità dell'operatore sanitario.
    A tal proposito la legge prevede che vengano segnalate dall'operatore sanitario "tutte le sospette reazioni avverse gravi o inattese di cui vengono a conoscenza nell'ambito della propria attività" sebbene, nell'ambito dei vaccini e dei farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo, siano d'interesse "tutte le sospette reazioni avverse osservate, gravi, non gravi, attese ed inattese". Valgono le seguenti definizioni (DL 219/2006, Art. 1):

    Reazione avversa: "la reazione, nociva e non intenzionale, ad un medicinale impiegato alle dosi normalmente somministrate all'uomo a scopi profilattici, diagnostici o terapeutici o per ripristinarne, correggerne o modificarne le funzioni fisiologiche".

    Reazione avversa grave: "la reazione avversa che provoca il decesso di un individuo, o ne mette in pericolo la vita, ne richiede o prolunga il ricovero ospedaliero, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa o comporta un'anomalia congenita o un difetto alla nascita".

    Reazione avversa inattesa: "la reazione avversa di cui non sono previsti nel riassunto delle caratteristiche del prodotto la natura, la gravità o l'esito".

    Ci tengo a precisare come, a mio avviso, non sia il caso di andarci troppo cauti: l'Italia è spaventosamente arretrata in quanto a Farmacovigilanza, nonostante l'intensa e trasparente attività di alcune istituzioni indipendenti che, a parer mio, rappresentano tanto un vanto per il nostro Paese quanto un esempio per gli enti ufficiali e governativi; inoltre, non esistono imposizioni, divieti o sanzioni di alcun genere nell'ambito delle segnalazioni spontanee: una qualsiasi reazione sospetta può quindi entrare a buon diritto nel materiale oggetto della Farmacovigilanza. E' un contributo che possiamo dare tutti: meglio una segnalazione in più, magari per scrupolo, che una in meno, magari per disattenzione!




    8- La Cronofarmacologia

    Come abbiamo accennato a più riprese, l'effetto farmacologico osservato somministrando una determinata sostanza farmacologicamente attiva è anzitutto funzione della dose somministrata ma non solo. Assumono rilevanza anche le caratteristiche dell'organismo (sesso, età, etnia, eventuali altri farmaci assunti, patologie concomitanti, eccetera): di qui la variabilità di risposta fra due o più individui somministrado lo stesso farmaco allo stesso dosaggio oppure la variabilità di risposta dello stesso individuo allo stesso farmaco somministrato in momenti diversi della sua vita.
    La Cronofarmacologia amplia l'insieme di questi aspetti variabili che non coinvolgono il farmaco somministrato bensì le caratteristiche dell'organismo, caratteristiche che tendono a mutare nel tempo con ritmi circadiani: nell'arco delle 24 ore, la funzionalità dei vari distretti del nostro organismo non resta costante o "piatta" bensì cambia in modo tale da influenzare non solo l'attività delle cellule in essi presenti ma anche, di riflesso, gli effetti farmacologici di alcuni medicinali eventualmente assunti: possono infatti cambiare sia il metabolismo sia la capacità di assorbimento o di eliminazione delle molecole a seguito delle variazioni dei nostri parametri biologici quali temperatura, pressione, movimenti del tratto digerente, produzione di ormoni, eccetra.
    Questo significa che somministrare un farmaco a un determinato orario della giornata piuttosto che a un altro potrà rendere ragione di un diverso profilo terapeutico o tossicologico riscontrato, considerazione che assume particolare rilevanza quanto più l'Indice Terapeutico del farmaco si abbassa.
    Purtroppo la Cronofarmacologia, sebbene siano ormai assodate le basi su cui poggia, è ancora tenuta in scarsissima considerazione sia dai professionisti sanitari sia dai pazienti e, per dirla tutta, esistono ancora pochi dati su cui basarsi per applicarla ai numerosi farmaci presenti in commercio e alle numerose terapie farmaocologiche seguite.
    La Cronofarmacologia può essere ragionevolmente sfruttata per ottenere due generi di finalità (l'uno non esclude l'altro ma talvolta non è possibile digiungerli): massimizzare gli effetti terapeutici e minimizzare gli effetti tossici.
    In alcuni ambiti, come quello oncologico, la Cronofarmacologia si è rivelata un'arma molto efficiente nell'ottimizzare l'azione antitumorale di alcune molecole (es.: fluorouracile): alcuni studi hanno evidenziato come l'attività di alcuni enzimi deputati alla riparazione del DNA sia più elevata di sera e, quindi, come la somministrazione di farmaci antitumorali che agiscono spaccando il DNA delle cellule maligne potrebbe risulterebbe più efficace, al mattino, quando l'attività dell'enzima riparatore è al minimo.
    Analogamente, la somministrazione di interferone sembrerebbe essere più sicura alla sera in quanto, se somministrato al mattino, esso tende con più frequenza a causare una sindrome parainfluenzale.
    I cortisonici, per i quali esistono più evidenze sperimentali, si sono dimostrati più attivi se somministrati al mattino presto, in modo da sinergizzare la propria azione con quella delle molecole endogene prodotte fisiologicamente dalle giandole surrenali.
    La gastrolesività dei FANS e dell'acido acetilsalicilico in particolare sembrerebbe avere una minor incidenza nell'arco notturno, grazie alla minore motilità del tratto gastroenterico (sembrerebbe quindi utile somministrare i FANS in modo da ottenere il picco d'azione in tale fascia oraria); per giunta, uno studio ha evidenziato un notevole aumento della biodisponibilità del ketoprofene (fino al 50% in più) somministrato verso le 21.00 piuttosto che al mattino.
    Insomma, da questi pochi esempi sarà già chiaro come il "modo" di funzionare dei vari organi e tessuti dell'organismo sia funzione di come un determinato farmaco potrà agire, sortendo un migliore o peggiore effetto terapeutico e/o un più blando o grave effetto tossicologico.
    Spostiamo l'attenzione dal farmaco all'organo, per rendere più completo il discorso: sembra che al mattino l'intestino riceva un flusso più abbondante di sangue e che, quindi, l'entità dell'assorbimento di alcuni farmaci (es.: paracetamolo, diazepam e nifedipina) possa essere ragionevolmente maggiore; la funzionalità polmonare tende a calare, durante la notte, fino al 50% e la frequenza con cui compaiono gli attacchi d'asma sale in proporzione (di qui l'importanza di assumere determinati farmaci antiasmatici favorendone il picco d'azione nelle ore notturne); la filtrazione renale, correlata con l'eliminazione di numerosi medicinali, si riduce nelle ore notturne ma è massima al mattino, in quanto la funzionalità renale è influenzata sia dal flusso di sangue in arrivo sia dall'entità della secrezione di alcuni ormoni; il flusso di sangue e di farmaci in esso eventualmente presenti attraverso il fegato sembra avere un picco verso le 8.00 mentre gli enzimi epatici deputati allo smaltimento della maggior parte dei medicinali raggiungono un minimo di attività nelle ore notturne; alcune proteine plasmatiche che legano i farmaci per trasportarli ma rendendoli così inattivi hanno ritmi circadiani (è il caso della "transcortina", proteina che lega i cortisonici e che ha il massimo di attività verso le 16.00).
    Attenzione: tutti i numeri che ho riportato in questo paragrafo sono puramente indicativi, rappresentando una "media" fra i valori riscontrati in più individui diversi fra loro. Di qui, un ulteriore scoglio nello studio e nelle applicazioni della Cronofarmacologia, che accresce ancor più la variabilità fra soggetti diversi sottoposti allo stesso trattamento farmacologico.




    Il Darimar's e-Health Project
    Progetto personale finalizzato alla diffusione su Internet di un'informazione corretta e trasparente sui farmaci, la farmacia e gli ambiti ad essi relativi - Continua
    Movimento Spontaneo Farmacisti Italiani
    Il M.S.F.I. mira a tutelare il cittadino-paziente e la salute pubblica attraverso la valorizzazione della farmacia territoriale e del farmacista che in essa esercita - Continua
    In Vacanza sulle Isole del Langerhans
    Sito personale dedicato al diabete mellito, per sapere qualcosa in più su questa patologiae imparare eventualmente ad affrontarla con un po' di ottimismo - Continua